译文速递｜2024法国RDN专家共识：经皮肾动脉去交感神经消融术RDN治疗高血压

多项高质量、随机、假手术对照试验已提供证据，支持射频消融、超声及酒精为途径的经皮RDN术在降低血压方面的有效性和安全性。因此，法国制定了一份临床共识文件，旨在为高血压管理中RDN的合理使用提供指导，并提出专门管理路径。法国专家小组认为，对于尽管已接受包括长效钙通道阻滞剂、肾素-血管紧张素系统阻滞剂及噻嗪类或类噻嗪类利尿剂在内的≥3种降压药物最大耐受剂量治疗，但血压仍未得到控制的顽固性原发性高血压患者，RDN可作为辅助治疗手段。

患者应满足以下条件：（1）估算肾小球滤过率≥40 mL/min/1.73m²；（2）RDN术前扫描显示肾动脉解剖结构符合手术要求；（3）排除继发性高血压。

在其他临床情况下的难治性高血压患者，可考虑作为适应症。

任何RDN的指征都应由欧洲高血压学会标准化高血压中心或欧洲高血压学会高血压诊所中的多学科高血压团队（包括高血压专家和血管内介入医师）验证。应向患者说明RDN的获益/风险比。执行手术RDN的血管内介入医师需具备肾动脉介入手术经验和RDN技术培训，而提供RDN的医疗机构应具备有效管理潜在并发症的必要资源。最后，所有接受RDN的患者，其数据均应纳入法国全国注册中心，以便于监测和评估RDN结果，为持续研究和质量改进工作做出贡献。

高血压仍是全球约三分之一成年人的主要心血管危险因素。将收缩压和舒张压降至目标水平，可降低心血管、脑血管和肾脏疾病的发病率和死亡率。尽管有多种降压药物可供联合使用，但由于多种因素，包括生活方式不健康和降压药物依从性不佳、药物不耐受、治疗不积极、高血压所致器官损害（包括动脉僵硬度增加和肾功能降低）、肥胖以及医保等社会和经济因素，实现推荐的理想血压目标仍然具有挑战性。

为了进一步提高高血压患者的血压控制水平，各种新的治疗方法正在研发中或已可供使用，包括：

2012年，法国首次发布了专家声明，该声明基于包括SYMPLICITY-HTN2试验在内的少数第一代导管开放标签试验结果，为在难治性高血压患者中合理使用射频RDN（使用第一代单极SYMPLICITY导管）提供了指导，但这些试验高估了射频RDN降低诊室血压的疗效。随后，使用SYMPLICITY导管的假对照SYMPLICITY HTN-3试验显示，在难治性高血压患者中，与标准降压药物治疗相比，射频RDN并未显著改善诊室或动态血压控制。相比之下，法国DENERHTN随机开放标签试验显示，在难治性高血压患者中，与仅使用标准降压药物治疗相比，在6个月时，射频RDN联合标准化降压药物递增方案，可使日间动态收缩压降低约6mmHg，这一结果支持射频RDN的有效性。然而，该试验并非假对照试验。

从2017年至2024年，共进行了10项假对照试验（7项阳性结果，3项阴性结果；见图1）。

阳性试验（1）使用了优化的第二代RDN导管，能够实现更有效且可重复的环状神经消融；（2）试验设计得到了优化，减少了因降压药物加减、手术操作和终点判定差异而产生的混杂因素。这些试验一致证实了射频、超声和酒精介导的RDN在降低诊室和动态血压方面的疗效（详见下文）。

这些支持RDN的结果以及随后的荟萃分析促成了（1）2023年欧洲心脏病学会高血压理事会与欧洲经皮心血管介入协会的关于高血压的临床声明；（2）2023年欧洲高血压学会建议的更新；以及（3）2023年心血管造影与介入治疗学会基于RDN风险/收益比积极的立场声明，支持高血压的RDN治疗。最终，2023年11月，美国食品和药物管理局（Food & Drug Administration，FDA）批准了使用Paradise超声消融导管和SPYRAL射频消融导管进行超声RDN和射频RDN，其广泛适应症为“当生活方式改变和药物治疗无法控制患者血压时的辅助治疗”。

图1. 射频、超声和酒精介导的RDN的主要多中心随机试验，包括有或无假对照组

原发性高血压的病理生理机制复杂且多因素，涉及环境和遗传因素、血管收缩与舒张因素失衡以及钠/钾/水平衡失调等。源自（传入）肾脏并以（传出）肾脏为目标的交感神经过度兴奋是高血压病理生理机制中的关键因素之一。位于肾动脉外膜的交感神经传出神经可促进肾动脉收缩、激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统并改变尿利钠压力曲线的变化，这些因素又直接或间接导致血压升高以及钠水潴留。肾脏的传入交感神经通过也位于肾动脉外膜组织的纤维与中枢神经系统进行联系。由各种因素（包括缺血、炎症、肾脏外部压迫或纤维化）触发的传入信号会进一步加剧高血压靶器官的中枢和外周交感神经过度兴奋。因此，中枢神经系统与肾脏之间的这种双向交感神经过度兴奋在高血压的启动、发展和维持中发挥着病理生理作用。

基于血管内导管技术的RDN术的原理涉及阻断传出和传入交感神经及其信号。用于RDN的专用导管主要使用多电极射频、超声能量或酒精来诱导位于肾动脉外膜的交感神经的热损伤或化学损伤。Spyral多电极射频导管（Simplicity，Medtronic）旨在针对肾动脉主干远端和分支，射频电极传递射频能量给多个部位。相比之下，超声导管（Paradise，Recor）嵌入在低压球囊中，手术过程中，无菌冷盐水在球囊内循环，从而保护肾动脉内膜免受热损伤。该导管置于肾动脉第一分叉前和副肾动脉中，其中每侧至少进行2-3次超声消融。Peregrine System™输注导管（Peregrine，Ablative Solutions）则是将极少量的定量无水酒精输送到肾动脉的血管周围间歇，以实现传入和传出交感神经的环形消融。其他临床试验较少的技术包括冷冻消融RDN和其他正在开发的导管。

在七项包括未控制或难治性高血压患者在内的随机假手术对照试验中，使用上述导管进行的射频、超声和酒精RDN已证明并验证了其在无降压药物或有降压药物存在的情况下的降压效果。第二代试验均一致证明，与假手术相比，射频、超声和酒精RDN可显著降低诊室和/或动态血压，具有显著的临床意义。这一结果在各类高血压患者中均有所体现，从轻度至中度未控制的高血压（无论是否接受治疗）到重度及难治性高血压均有效。此外，所有试验以及观察性注册研究均显示，围手术期及长期安全性良好。在这些试验中报告的降压效果在射频、超声和酒精RDN之间相似。表2总结了使用动态血压作为主要疗效指标的多中心、随机、假手术对照和盲法（患者和结果评估者）的非药物和药物治疗试验的结果。

4.1. 非药物治疗试验

国际多中心、随机、双盲、假手术对照的非药物治疗试验，包括超声RDN（RADIANCE-HTN SOLO）和射频RDN（SPYRAL HTN-OFF MED）试验，其设计旨在证明RDN的降压效果，以排除在SYMPLICITY HTN3试验失败后不同处方和降压药物变化的主要干扰效应。这些试验纳入了轻度至中度高血压且心血管并发症风险较低的患者，这些患者要么未接受过药物治疗，要么在12-16周内停用了降压药物（最多两种）。

SPYRAL HTN-OFF MED试验（包括前期和关键性独立试验）使用了基于射频的SPYRAL导管，纳入了停用降压药物的轻度至中度高血压患者。两项试验均显示，与假手术相比，射频RDN在3个月时可使24小时动态收缩压和舒张压降低更多（表2）。与假手术组相比，诊室收缩压和舒张压也相应降低更多。在随访期间，两组均未发生主要不良事件。SPYRAL HTN-OFF MED关键性试验的随访还显示，与假手术对照组相比，RDN患者更少出现需要立即使用降压药物的高血压急症

RADIANCE-HTN SOLO试验显示，在停用降压药物3个月的高血压患者中，与假手术组相比，超声RDN在2个月时（主要终点）可使白天动态收缩压降低更多。与假手术组相比，超声RDN组的诊室和家庭收缩压也降低更多。在6个月的随访期间，两组均未发生主要不良事件。超声RDN的降压效果在术后6个月和12个月时仍然存在，即使重新开始使用降压药物也是如此。超声RDN的降压效果持续存在，且相较于假手术组，所需处方降压药物更少。36个月时的患者随访证实了超声RDN的持续降压效果，且未出现晚期不良事件（表2）。

RADIANCE II关键性试验的结果完全证实了上述发现，该试验纳入了大量退出合用降压药物治疗的轻度至中度高血压患者，并复制了RADIANCE HTN-SOLO试验的结果。

最后，TARGET BP OFF-MED试验中的一项酒精介导RDN的初步安全性研究显示，在纳入的≤2种降压药物治疗的患者中，与假手术相比，术后8周时的血压无显著差异。然而，在重新开始降压治疗后，RDN组在12个月内所需药物负担更低（表2）。

4.2. 药物治疗试验

在针对接受≤3种降压药物治疗但血压未得到控制的患者（SPYRAL HTN-ON MED试验）、尽管接受≥3种降压药物治疗但血压控制不佳的患者（RADIANCE-HTN TRIO试验）以及尽管接受2–5种降压药物治疗但血压未得到控制的患者（TARGET BP I试验）中，多中心、随机、双盲、假手术对照的药物治疗试验随后证实了射频RDN、超声RDN和酒精RDN的有效性（表2）。

在纳入正在接受药物治疗的高血压患者的假手术对照SPYRAL HTN-ON MED初步试验中，与假手术组相比，射频RDN在6个月时降低了24小时动态血压和诊室血压，并且在延长随访期间，不仅药物负担降低，这种降低仍然持续。然而，在纳入更多患者的试验扩展阶段，尽管射频RDN使诊室血压降低更多，但射频RDN组和假手术组在6个月时的24小时动态血压无显著差异。这些结果可能是由于在试验的两个阶段的用药变化有很大差异，尤其是在美国。一项事后分析显示，与假手术组相比，美国以外的患者在6个月时的药物治疗变化很小，诊室血压和动态血压均显著降低。

RADIANCE-HTN TRIO试验将136例难治性高血压患者随机分配至接受单片复方制剂标准化三联降压治疗（包括钙通道阻滞剂、血管紧张素受体阻滞剂和噻嗪类利尿剂），结果显示，与假手术相比，超声RDN在2个月时（主要终点）使动态血压、家庭血压和诊室血压降低更多（表2）。在两个组中，对于2个月时血压持续升高的患者，标准化阶梯降压治疗导致两组的动态血压降低程度相似，但超声RDN组在6个月时的家庭血压降低更多，且超声RDN组所需额外药物更少，尤其是指南推荐的第四线治疗药物螺内酯25mg/天（超声RDN组：40% vs. 假手术组：61%）。

在日本和韩国进行的REQUIRE试验与RADIANCE TRIO试验不同，该试验报告了超声RDN在3个月时降低血压的效果与其他假手术对照研究相似，但由于各种研究设计问题，假手术组的血压降低程度出乎意料地更大，这与SYMPLICITY HTN-3试验报告的情况相似。治疗医师未设盲、手术方式和药物升级未标准化，这些因素导致假手术组患者的依从性异常提高。

在假手术对照的TARGET BP I试验中，随机选择了301例尽管接受2–5种降压药物治疗但血压未得到控制的患者，结果显示，酒精介导的RDN在术后3个月降低了平均24小时动态收缩压（表2）。与射频和超声介导的RDN相比，酒精RDN降低血压的效果较差。多种因素可以来解释这些差异，如假手术效应、技术问题或COVID-19的影响。

与第一代试验结果的结果多样相比，尽管消融方法存在差异，第二代试验的结果在包括射频RDN和超声RDN试验在内的多种荟萃分析中均保持一致。

最后，纳入1742例患者的全球SYMPLICITY注册研究显示，在接受射频消融RDN后长达3年的随访期间，未出现严重不良事件或肾功能损害。RDN部位发生新发肾动脉狭窄的风险非常低，支架植入的年发生率约为0.2%，其中79%的病例发生在术后第一年。与RDN相关的主要手术风险是与股动脉通路相关的可逆性并发症。

迄今为止，尚无随机、假手术对照试验证明RDN在减少心血管或脑血管事件方面的益处。获得此类临床结局数据将具有挑战性，因为（1）如今高血压患者的残余风险较低，因此需要非常大的样本量；（2）需要非常长期的随访，且患者随访期间降压药物的变化必然会产生潜在的偏倚。值得注意的是，药物治疗已证明其通过降低血压来减少心血管事件和心血管死亡率的能力。2021年，降压治疗试验协作组（Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’Collaboration）的荟萃分析显示，诊室收缩压降低5 mmHg可使主要不良心血管事件风险降低10%，心血管死亡率降低5%。与表2中列出的试验中的假手术组相比，RDN术后短期内平均可达到这一水平的收缩压降低。然而，第二代随机对照临床试验中并未提供RDN术后36个月长期血压降低的数据。但全球SYMPLICITY注册研究的观察数据显示，至少3年内血压持续降低，且降幅具有临床意义。值得注意的是，长期观察到的血压降低不仅归因于RDN，还归因于医生根据标准治疗酌情调整降压药物。考虑到所有这些因素，虽然RDN在预防心血管事件方面的潜在益处是合理的，但尚未得到证实。

根据表2中列出的各项试验累积证据的结果，可提出基于射频或超声的RDN，适用于：

本节未纳入酒精RDN，因为该技术尚未获得FDA的批准。虽然该设备的血压降低幅度低于其他设备，但具有临床意义且统计学显著，仍需进一步数据才能将该技术应用于临床实践。

5.1 患者选择

成年患者（≥18岁）应经多学科评估后确诊为未控制原发性高血压，应排除继发性高血压病因。适应症应由从事高血压和心血管介入治疗专家的多学科高血压团队亲自或通过远程方式确认，理想情况下应在欧洲高血压学会标准化高血压中心或法国各地的高血压诊所进行（有关信息请参阅标准化高血压中心列表）。决策过程应让患者参与，患者应充分了解RDN的益处/局限性及相关风险。

迄今为止，还没有生物标志物可以预测患者对RDN的反应。与药物一样，患者在血压降低方面的反应存在差异性，在筛选接受RDN的患者时，应将这一信息告知患者。

5.2 术前成像

基于导管的肾血管造影不适用于筛查目的，但仍是RDN术前进行的参考成像方式，用于确认肾动脉解剖结构是否合适，尤其是排除可能在CTA或MRA中未发现的肾纤维肌性发育不良病变。肾动脉的彩色多普勒超声检查高度依赖于操作者，且通常无法提供有效信息，尤其是在肥胖患者中，而肥胖患者通常是RDN高可能性候选人群，并且超声灵敏度不足以检测纤维肌性发育不良病变或副肾动脉。

6.1血管内介入医师培训与RDN中心资质

我们2012年的声明要求介入医师应具备肾动脉介入手术技能，并且每年应完成15例手术。然而，在过去10年中，肾动脉血管成形术/支架植入术的数量显著减少，使得血管内介入医师无法达到之前所需的手术数量。由于RDN可能导致严重并发症（涉及肾动脉、肾脏或穿刺部位），介入医师应能熟练处理肾动脉介入手术及相关并发症。因此，介入心脏病学/介入学医师应具备穿刺部位管理专长、辐射防护知识以及RDN和肾动脉导管造影术或支架植入术相关特定方面的专业知识。此外，他们还应接受RDN的实际操作和/或模拟操作培训（通过导师指导课程、参观RDN中心或使用市售设备进行实操）。要获得RDN项目的资格，RDN中心应能够提供住院服务、成像设备、血管造影-导管室、重症监护室以及血管外科手术服务（图2）。

6.2 围手术期管理

应安排术前麻醉咨询。RDN在镇静或短期全身麻醉下进行，因为该手术较为疼痛。基于个体风险/收益平衡，抗凝治疗可暂时停用，以减少与穿刺部位相关的出血并发症。术后可给予抗血小板药物（阿司匹林75–100 mg）1个月，但证据不足。患者的降压药物应继续使用，包括手术当天，除非存在麻醉禁忌症。

手术总时间约为1小时，患者需在医院监测至次日早晨。如果向患者提供明确的随访服务，可以安排门诊手术。术后和住院期间的风险与股动脉穿刺部位有关，这是任何血管介入手术的普遍风险。目前，通过使用超声引导动脉穿刺和手术结束时使用动脉闭合系统，可以最大限度地降低这种并发症的风险。血压降低不会立即发生在手术后，而是在接下来的几周内逐渐显现（见下文）。

一些设备已提供了经桡动脉入路，但其在RDN中的临床证据尚未牢固确立。关于患者准备和RDN设备的特定注意事项，之前已有报道。

术后随访仅限于RDN后的降压药物优化以及高血压疾病的随访。根据当地护理标准，可在术后30天内（理想情况下）测量血浆肌酐，具体取决于RDN前估算肾小球滤过率和RDN手术期间注射的造影剂量。尽管肾动脉并发症很少见，但我们建议在RDN后6个月至1年内进行肾动脉CTA或彩色多普勒超声检查，以检测是否出现新发肾动脉狭窄。

血压随访最好采用诊室外血压测量（家庭血压监测或动态血压监测），并尽可能使用与术前评估相同的方法，至少在术后1-3个月、6个月和12个月时进行。家庭血压监测有助于在血压大幅下降时减少降压药物用量，以及在血压持续未控制时优化治疗。

为监督RDN在法国的推广，联合专家组认为，所有接受RDN的患者，无论使用的导管类型和RDN的适应症如何，其数据均应收集到一个独立的全国性注册登记系统中。该注册登记系统的目标包括监测法国各中心的RDN开展、全国范围内RDN的数量、该手术的实施条件以及实际疗效和安全性结果。该注册登记系统将向卫生管理部门提供透明、独立且最新的数据，以便其基于这些数据作出关于在法国推广RDN的决策。

迄今为止，在法国，SPYRAL射频消融导管和Paradise超声导管均已被法国国家卫生管理局批准用于治疗四种降压药物治疗仍难以控制的高血压患者，且需经欧洲高血压学会标准化高血压中心或高血压诊所确诊并排除继发性高血压。迄今为止，只有SPYRAL射频消融导管可获得报销。具有相同适应症的Paradise超声导管的报销程序正在等待审批。

为促进最佳管理效果和RDN技术的规范应用，法国高血压学会致力于技术教育和信息普及，以提高对RDN的认识，并制定患者路径，做好培训。

由于RDN是一种新型且不断发展的手术，未来可能会有新的进展。首先，预计经桡动脉途径进行RDN将在不久的将来变得更加常见。其次，鉴于RDN可调节交感神经系统，其对于心力衰竭、心律失常（包括心房颤动）和慢性肾脏疾病等其他疾病的有效性可能将得到评价。