在药物开发过程中，不开发效力测定和对作用机制（MOAs）的了解不仅会破坏先进治疗药物产品（ATMPs）的成功，还会导致成本增加和延误，这些可能会导致公司倒闭。
先进治疗领域最近的发展强调了及早开始并采用全面且经过验证的方法进行效力测定开发的关键重要性。通常，在药物发现的后期才会开发效力测定。这种趋势没有将重点放在在需要时拥有一个合适的效力策略和符合指南的验证上，这已经在2023-2024年导致了两个生物制品许可申请（BLA）因效力测定不足而被拒绝，特别是由于缺乏稳健和可靠的反映作用机制的效力测定（Iovance和Mesoblast）。
根据全球体外生物测定科学总监、Charles Rivers Laboratories的Dr. Ulrike Herbrand的说法，缺乏完整的验证和测试是药物开发者的障碍。尽管这两家公司在第三阶段临床试验中都取得了成功，但BLA的拒绝是在药物产品发布前需要克服的监管障碍，这造成了昂贵的延误。
这些拒绝突显了先进治疗药物产品（ATMPs）开发者面临的一个关键挑战，即如何在不破产或破坏开发时间表的情况下开发稳健、可靠的效力测定，以管理潜在的BLA问题。
Herbrand解释说：“及早开始并采用全面、经过良好验证的方法可以显著增强ATMP的开发和批准过程。”她强调在早期准备和实际执行之间找到正确的平衡，这可以成为成功和昂贵失败之间的区别。
早期效力测定获得批准
对于ATMP开发者来说，将效力测定开发推迟到后期或并行开发的诱惑很强。毕竟，ATMPs在开发过程中经常经历重大变化。然而，等待可能对药物开发者来说代价昂贵且潜在灾难性。
Herbrand强调，早期开发不仅从监管的角度来看更好，而且从确保在临床试验期间可以可靠地测量各个批次的潜在治疗效果的角度来看也更好。
“即使在早期开发阶段，新的ATMP的作用机制尚未完全理解，研究可能反映已知作用机制（MOAs）的测定也是完全有意义的。”Herbrand建议。这也可以包括在早期阶段根据矩阵方法使用在转录或翻译水平上起作用的方法，然后随着知识的增加，研究功能性作用机制反映的测定。
这种早期开始不仅仅是为了检查监管框。这是为了建立一个可以节省数百万开发成本并防止灾难性晚期失败的成功基础。早期效力测定开发的投资可以在产品生命周期中，从临床试验到商业制造，带来回报。
理解复杂性挑战
虽然没有理想的效力测定，但最终批次释放测定，旨在确定效力关键质量属性（CQAs），应该是稳健、可靠并满足ICH Q2(R2)的要求，以确保顺利的释放过程。然而，由于对生物活性的许多影响，效力测定有失败的风险，这使得测定很难测试药物的属性。
ATMP效力测定面临独特的挑战，这使它们与传统生物产品不同。Herbrand概述了一个基本区别：“对于ATMPs，通常你真的没有参考，特别是对于细胞治疗产品。如果你有参考，货架期要短得多，这是大多数基因治疗产品的情况。你永远不会拥有可以保持五年或更长时间的产品。”
一致性对ATMPs来说一直是个问题，它们对制造变化非常敏感。生产过程中的轻微修改可能会显著影响产品在效力测定中的行为。不足为奇的是，这种敏感性通常由于科学和商业制造方法之间的差异，以及由于小批量大小的限制性测试而加剧。即使最优雅的测定在商业制造期间如果不可靠也是无效的。
“如果你拥有监管机构批准的完美的反映作用机制的功能测定，但在释放过程中，一半的批次因为测定过于复杂和过于敏感而失败，这对任何人都没有帮助，”Herbrand说。“因此，需要在早期阶段的方法之间找到一个很好的平衡，这些方法用于表征目的，是稳健、可靠和稳定的，支持患者安全，以及在过程中后期开发的测定，提供参考点。”
找到最佳点
在找到这种平衡时，正确的时机至关重要。“找到最佳点真的很重要，”Herbrand强调。“如果没有足够的关注在阶段适当地解决CQAs，这将导致延误。”
这主要是因为CQAs是基于制造关键过程参数（CPP）、质量目标产品概况（QTPP）和分析目标概况（ATP）定义的。在根据ICH制造指南的基于质量的设计（QbD）驱动的风险方法中，这些是活文档，需要在药物的生命周期中进行调整，需要考虑制造过程和CQAs之间的功能关系。关键在于战略规划和智能资源分配。
矩阵方法
开发者在他们的旅程早期面临一个关键的战略选择：矩阵方法或增量方法。对于作用机制（MOAs）了解良好的产品，Herbrand建议，“考虑矩阵方法，结合不同类型的测定，查看所有相关的过程步骤。”使用这种方法的药物开发者同时开发多个互补的测定。他们能够同时或在不同的药物开发阶段检查这些测定的转录、翻译和功能方面。
这种方法在为监管提交提供稳健的数据集的同时，全面了解产品的功效。Herbrand强调，虽然矩阵方法最初需要更多的资源，但它能够减轻未来知识差距的风险，并为监管提交提供坚实的基础。
增量方法
对于作用机制了解不足的产品，Herbrand主张采取不同的策略，允许连续改进测定。“如果MOA没有完全理解，使用这种方法是有意义的，因为它涉及逐步开发和完善，随着开发者调整新收集的信息。”
这种增量方法为开发者提供了适应新信息的灵活性，降低了投资过多资源于不相关效力测定的风险。这种方法的另一个好处是，与矩阵方法不同，它需要的初始资源投资有限。随着产品开发的进展，效力测定与产品保持一致并随着产品的发展而发展。
前进的道路
矩阵方法和增量方法都有其好处。它们都有效，前提是有一个阶段适当的策略，并持续改进和完善，以期待下一步。Herbrand强调，“增量测定开发也可以在矩阵方法的框架内进行。这两个概念并不相互排斥，这完全是一个策略问题。最终导致问题的原因往往是缺乏策略。”
Herbrand强调，药物开发者在大量投资效力测定之前应该建立一个全面的谅解备忘录。她还指出，药物开发者必须灵活并适应变化。此外，药物开发者必须从一开始就考虑商业制造要求，并为未来的商业化调整他们的测试方法。
ATMPs的未来充满挑战。它严重依赖于开发和验证效力测定的能力，同时要既节省时间又节省成本。因此，它需要科学研究、商业实用性和监管合规性的微妙平衡。
Herbrand强调，“当涉及到效力测定开发时，正确的策略不仅仅是关于节省时间或金钱——而是确保这些革命性的治疗方法能够真正到达需要它们的患者。”
参考资料：
识别微信二维码，添加细胞基因研究圈小编
请注明：姓名+研究方向！
