PREFACE
前言
靶向蛋白质降解剂（TPD）作为近几年研发爆火的一项领域，包括PROTAC和分子胶降解剂在内，在今年迎来了交易的黄金盛世。
据不完全统计，自年初以来，渤健、诺华、辉瑞、BMS分别与分子胶领域企业达成重磅合作，总交易数量已有十余起，而总交易金额已超百亿美元。
图源：根据公开数据整理
从整体情况来看，分子胶作为一种新兴的药物设计理念，具有广泛的应用前景和巨大的市场潜力。GlobalData数据显示，流入TPD领域的风险资本总额从2017年的3300万美元增加到2022年的7.07亿美元，5年时间内共增加了2000%+。
在生物医药领域，MNC作为新技术与新赛道的风向标，一向对有利于药物开发的动作有着极为敏锐的嗅觉，其在分子胶降解剂上的同步押注也能够证明这一观点。
攻克“不可成药”靶点
分子胶降解剂上最大的魅力之一，在于其有可能进入小分子从未涉足过的领域。
从机制上来说，大部分传统小分子药物通过与特定靶蛋白结合来抑制功能，也就是说其药理作用是通过一药对应一靶标的方式进行结合。然而，这也就导致超过90%的致病蛋白缺乏小分子可以抓住的结合位，最终形成“难以成药”的局面。
而分子胶降解剂却打破了这一僵局，其作为一种能诱导或稳定蛋白质-蛋白质相互作用的小分子，可通过特异性诱导E3泛素连接酶底物受体与靶蛋白相互作用，使其经泛素化后被蛋白酶体降解，从而实现治疗效果。且分子量更小、化学结构更简单、空间干扰少、成药性更佳。
分子胶作用机制[1]
与诺和诺德达成合作的Neomorph CEO Phil Chamberlain也曾在公开媒体中表示，多年以来，由于可用的靶点有限，因此biotech公司不得不按照传统的药物机制开展工作。但分子胶的出现却使小分子药物有机会采用一套完全不同的机制来追求最有影响力的靶点。
而在TPD中，分子胶降解剂并不是唯一的选择，PROTAC的双功能分子，具有两个不同的结合位点，一个用于靶蛋白，一个用于E3泛素连接酶。它们也可充当分子胶，靶向蛋白质进行破坏。但分子胶降解剂具有的体积小优势，使其相比于PROTAC，更受MNC的青睐，尤其是在神经科学领域。
综合来看，不论是PROTAC和分子胶降解剂，其作用本质都是通过分子中不同的结构分别与两个蛋白作互补性结合，从而诱导并促进两个蛋白相互临近而引发效应。如此一来，就解决了药物靶点不可成药的难题。且由于致病靶点被裂解，自然也不会存在耐药性的问题。
从交易中能够看出，Biogen的合作将专注于开发用于阿尔茨海默病、罕见病和免疫性疾病的分子胶降解剂，而诺和诺德的合作将优先考虑心脏代谢和罕见病。Neomorph还拥有自己的胶水降解剂产品线，用于治疗实体瘤。
可以见得，分子胶凭借其独特的特性在心血管疾病、自免疾病、眼科疾病以及癌症的治疗上展现出广阔的应用前景。
国内新锐
值得关注的是，与最近爆火的TCE交易相同，分子胶领域的交易热潮并非仅局限于海外，国内市场也具有同样的热度。
从文首的交易明细中能够看出，本土biotech的分子胶出海进程正在稳步推进。今年5月，达歌生物与武田制药携手合作，而本次交易的主角则是基于仓勇博士实验室研究建立的GlueXplorer®平台。
该技术平台通过表型、蛋白质组学和诱导靠近等筛选方法，来发现可被其文库里分子胶降解的新疾病靶点，包括那些被传统小分子抑制剂或单克隆抗体认为“不可成药”的靶点。同时通过分析其自研产生的化合物和靶点的数据库来预测潜在的分子胶靶点，并通过筛选其特有的分子胶文库来发现所选靶点的特定降解剂。
除此之外，国内也仍有众多专注于TPD领域的新锐值得进一步关注
海创药业作为一家基于氘代技术和PROTAC靶向蛋白降解等技术平台的创新药企，现已逐步自主构建并完善了氘代药物研发平台、PROTAC靶向蛋白降解技术平台、靶向药物发现与验证平台及先导化合物优化筛选平台等四大核心技术平台。并基于PROTAC平台，共布局了3款产品。
其中进展最快的项目——HP-518，与诺华11亿美元与Arvinas达成交易的项目类型相同，是一款降解AR的治疗前列腺癌的口服PROTAC药物。已在2022年1月完成一期临床的首例患者入组，首先开发针对AR点突变的mCRPC二线治疗或三线治疗，再将其适应症扩展到前列腺癌的早期治疗，使其成为BIC药物。
另外，开拓药业也是最早关注以及布局PROTAC技术的公司之一。其中GT20029是开拓药业基于PROTAC技术开发的外用化合物，也是全球首个在中国和美国均完成I期临床试验的外用PROTAC化合物。据目前现有的数据显示，GT20029在健康受试者、雄激素性脱发受试者和痤疮受试者中均展示良好的安全性、耐受性和药代动力学特征。
参考文献
[1]https://mp.weixin.qq.com/s/12IYPSZMTGBj_QxRxpRQAA
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