在人类治愈疾病的历史中，大自然扮演着重要的角色。从原始社会，人类咀嚼树皮和树叶来治愈疾病，到现代社会，人类通过从天然物种里提取分离药物分子，例如诺贝尔医学奖屠呦呦从青蒿提取青蒿素，治愈了上百万的疟疾患者。但不是所有的天然产物分子都能从天然物种中提取，因为它们含量极低，需要破坏大量的原珍贵植物或动物。通过全合成方法是解决这些天然产物分子临床需求的方法之一，那合成化学家是怎样解决这些问题的呢？
Trabectedin（曲贝替定，商品名Yondelis）
虽然科学家于1969年首次报道了加勒比海鞘（Caribbean sea squirt）提取物可能会延长癌症患者的寿命，但直到38年后，其效果才真正被意识到。其中的活性化合物——海鞘素（Ecteinascidins）的结构多年后才被确定，化学家因此发现了一种独特的结构——含有两个或三个四氢异喹啉环，以及一个含硫醚键的10元内酯环。
美国伊利诺伊大学香槟分校的KennethRinehart在西印度群岛潜水时收集了海鞘，得到了该化合物的专利权并将其授权给西班牙PharmaMar公司。为了生产足够的先导化合物trabectedin以用于临床开发，PharmaMar公司养殖了250吨的Ecteinascidia turbinata（一种海鞘），以从中提取这一化合物。然而，复杂的分离和纯化过程导致trabectedin的产量很低，每吨E. turbinata只能提取不到一克产品。意识到这一过程的难度后，Rinehart与哈佛大学的合成大牛E. J. Corey合作，请他建立一个合成路线。
Corey的研究小组于1996年完成了这一合成路线，包括四个片段的整合，全部合成路线包括40多步，总收率低于2%。位于该分子中心的一个片段形成稠合的哌嗪环，连接最开始的两个片段。哈佛大学的研究人员利用曼尼希反应得到了该化合物的骨架结构，然后构建10元内酯桥，并在相应的四氢异喹啉的一侧创建醌甲基化物（环外烯烃缀合成环），链末端的硫原子可以从另一面进攻环。“这太出色了，没有化学的改进，市场上永远不会有这种产品，”PharmaMar的研发总监Carmen Cuevas说。
1999年，Cuevas开始利用荧光假单胞菌（Pseudomonas fluorescens）的生物发酵过程生产抗生素safracin B。该分子拥有许多海鞘素的稠环结构，包括稠合哌嗪，这使得哈佛团队所创造的部分合成途径有了更简洁的替代者。然而，它并不含有10元环，且非常不稳定。Cuevas发现，如果在发酵结束时加入氰化钾可以解决该反应的不稳定性，并能得到更稳定的cyanosafracin B分子。“该反应的pH为4左右，这意味着你的周围会充满着氰化氢，”Cuevas说，“这很难实现，因为没有谁会想在这样的条件下工作。”
在三期临床试验的压力下，Cuevas和另外两名PharmaMar公司的科学家需要制备足量的化合物，他们开始对Corey的合成步骤进行改进。他们三人不得不克服一个看似微小，实则极具挑战性的结构差异——cyanosafracin B上的胺，而全合成则要求为醇。在与合作伙伴进行放大前的几个月时间内，他们不断修改保护基策略，最终获得了成功。在2001年底，该方法还是实现了工业化。“进程的速度有点疯狂，”Cuevas回忆到，“我不知道，我们以后是否还能成功复制这一过程。”
Yondelis首次于2007年获得欧盟批准用于治疗软组织肉瘤。目前有80个国家在销售该药物，全球年收入超过1亿美元。虽然如今已经对有些反应步骤进行了改进，比如避免色谱纯化和一些中间体的分离，该路线仍然包含18步。
Eribulin（艾日布林，商品名Halaven）
软海绵素B（Halichondrin B）能有效地杀死小鼠体内的癌细胞，80皮摩即可起效。但对于合成人员来说，它可是一个不折不扣的“恶魔”，这要从其具有32个立体中心的大环聚酮结构说起，这“邪恶”无比的结构意味着它拥有多达40亿个的异构体——但只有一个具有抗癌活性。
20世纪80年代，软海绵素B在多种天然海绵物种中被发现，但每一吨海绵才能提取400 mg的软海绵素B，而仅临床开发就至少需要10 g。从海绵中提取软海绵素B已经不现实了，但它的全合成看起来就像从海绵中提取一样“不靠谱”，不过美国哈佛大学的Yoshito Kishi小组接受了这一挑战。该小组成员之一Frank Fang回忆到，他们在全合成中使用的Nozaki-Hiyama-Kishi（NHK）偶联反应在整个路线中至关重要。“令我印象深刻的另一个特点是中间体结晶的重要性，”Fang补充说。通过重结晶，不仅能简化纯化步骤，还能避免使用昂贵且耗时的柱层析。
1992年，他们报道了这一研究成果，利用几个NHK偶联反应，在多官能乙烯基卤化物和醛之间形成C-C键。这种看似毫无头绪的合成路线，长达47步。此时，日本卫材制药公司（Eisai）与Kishi合作研究软海绵素B的构效关系。在研究软海绵素B的中间体时，研究人员发现，一种大环中间体的活性非常好。通过一系列的结构改进，eribulin（Eisai将其商品名定为Halaven）最终脱颖而出。其合成步骤相对简单，且立体中心“仅仅”只有19个，而这也使得该化合物的异构体数目由40亿锐减到“仅仅”16,384个。
Fang于1998年加入Eisai，当时Eisai准备进一步对eribulin的合成进行优化，计划通过三个片段合成eribulin。Fang再次将NHK反应和重结晶用于其中的C14-C26片段的合成，最终达到了千克级的生产规模。Eribulin的最终商业合成路线长达62步，这也在一定程度上推高了药价。在英国，一个21天的Halaven疗程，花费高达2000英镑。Fang的团队也在想办法优化方法降低成本，最近，他们给C14-C26片段的合成路线增加了7步以去掉层析过程，这一改动可以让成本及废物生成“逆天地”降低80%（Angew. Chem., Int. Ed., 2015, 54, 5108，DOI: 10.1002/anie.201501143）。
