铁催化的Suzuki芳基偶联

学术 2024-12-30 08:30 上海

Suzuki交叉偶联反应是一种合成联芳基骨架的有效方法（图1a），目前已在合成化学、药物化学以及农用化学品等领域得到了广泛应用。举个例子，用于合成新型沙坦类抗高血压药物的中间体沙坦联苯（OTBN）和光谱杀菌剂啶酰菌胺就是通过Suzuki交叉偶联反应构建而成（图1b）。然而，绝大多数Suzuki芳基偶联反应采用的都是钯催化剂，存在成本高、不可持续和毒性等问题，因此化学家一直在寻找更绿色的替代方案，比如使用镍基和铜基催化剂。铁——这种过渡金属储量丰富、廉价易得且无毒，被认为是Suzuki芳基偶联反应中替代钯的理想对象，并且铁催化烷基亲电试剂的Suzuki偶联反应已得到了广泛研究，但实际上铁催化芳基氯化物的Suzuki偶联反应却很少见诸报道。

近日，英国布里斯托大学的Robin B. Bedford教授课题组报道了含N-杂环卡宾（NHC）配体的简单铁基催化剂催化芳基氯化物与芳基硼酸酯的Suzuki交叉偶联反应，以良好的产率获得了一系列联芳基产物。机理研究表明该反应中铁的最低氧化态可能是Fe(I)，并且反应中具有挑战性的步骤并非是芳基氯化物与Fe(I)的氧化加成，而是转金属化。相关成果发表在Nature Catalysis 上。

图1. Suzuki芳基偶联反应。

首先，作者选择氯苯1a与芳基硼酸盐2a（由芳基硼酸酯与^tBuLi反应形成）为模板底物、FeBr₃为铁源对偶联反应条件进行筛选（图2a、2b），结果显示当使用IMes作为配体时能以24%的产率获得偶联产物3a，尽管伴有大量的自偶联副产物4a。进一步筛选表明1,4-二氧六环/2-甲基四氢呋喃的1:1混合物效果最好，同时MgBr₂作为添加剂、催化量MeMgBr作为活化剂时效果最佳，能以61%的产率获得产物3a，同时获得了35%的副产物4a（图2c）。另外，对照实验表明FeBr₃对于该反应至关重要。

图2. 反应条件优化。

在最优条件下，作者对该反应的底物范围进行了考察（图3），结果显示对位带有不同吸/供电子基团的芳基氯化物（3b-3j）均能以良好的产率转化为相应产物，但是酮羰基、醛基、一级苯胺、未保护苯酚基和苯硫酚基却不能耐受该反应。另外，在芳基氯化物的邻位引入大位阻基团时不会过度影响反应活性（3r、3t和3u），但是2,6-二甲基苯基取代基会导致交叉偶联产物3v的产率降低。需要指出的是，尽管在所有情况下都获得了不同量的副产物4，但是这些副产物可以通过柱色谱法轻松分离。如图4所示，一系列杂芳基氯化物也能有效地进行偶联反应并以良好的产率获得相应产物，但是杂芳环（如：3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、7-喹啉基、2-苯并呋喃基）衍生的亲核偶联试剂却不能产生所需产物。

图3. 芳基氯化物的底物范围。

图4. 杂芳基氯化物的底物范围。

如图5a所示，作者发现在IMes（或IMes•HCl）和dvtms的存在下使用2a作为还原剂还原FeBr₃时可生成Fe(0)配合物5，这表明硼酸盐2a具有足够的碱性以在催化条件下使NHC去质子化。若向反应混合物中添加MeMgBr会形成5，但不添加硼酸盐2a时没有观察到Fe(0)配合物，这说明MeMgBr可能不会促进预催化剂还原，而是仅充当额外的碱来协助NHC前体去质子化。随着预催化剂浓度的变化，3a的形成与时间的关系图清楚地表明在交叉偶联产物的形成过程中存在诱导期（图5c），而在4a的形成中没有观察到诱导期（图5d），这与预催化剂的活化是由2a引发的还原过程相一致。如图5e所示，在8.3 mM预催化剂浓度的标准反应中形成了3a和4a，而且在没有氯苯的相同条件下也可以形成4a，这说明在前1.25 min内观察到的所有自偶联产物4a都是由于预催化剂混合物的还原所致。另外，当加入亲核试剂2a 1.75 min后加入亲电试剂1a时（图5f），作者观察到在加入亲电试剂之前铁被明显还原并产生了一个自偶联产物4a的平台，这与加入亲电试剂之前Fe(I)和Fe(0)之间铁的本体氧化态相对应，此时开始产生交叉偶联产物3a且无需进一步的诱导期，从而证实了催化剂诱导是还原性的。

图5. 预催化剂活化的机理研究。

此外，Arrhenius图分析显示1a与2a的交叉偶联和2a的竞争性自偶联的活化能分别为82和84 kJ mol^-1，这与交叉偶联反应中观察到的大量自偶联相一致。同时，Eyring图得出3a和4a在298 K下的过渡态吉布斯自由能（ΔG^‡）分别为93和94 kJ mol^-1。值得一提的是，作者还对1与2的交叉偶联反应进行了线性自由能研究（图6a），结果显示交叉偶联产物3的形成速率与芳基氯化物的对位取代基呈正Hammett相关性（图6b），并且反应速率常数的ρ值远低于通过芳基卤化物氧化加成到镍上进行的反应，这说明在氧化加成过程中铁上ipso碳上负电荷的积累比镍少得多，或者相对速率的趋势不是C-Cl键活化的反映，而是表明芳基配体在催化循环的后期步骤中对Fe中心的影响。类似地，图6c显示了对位取代芳基硼酸盐2的交叉偶联速率随Hammett值变化的情况，其中更富电子的亲核试剂显示出负ρ值（-3.4），而更缺电子的底物显示正ρ值（0.5），同时在自偶联产物4的形成中也观察到类似现象。进一步研究发现在催化过程中，芳基氯化物或芳基硼酸酯底物形成芳基自由基的可能性极小。

图6. 线性自由能研究。

图7a、7b总结了通过计算研究的交叉偶联反应的简化单金属催化循环的关键步骤，即氧化加成到Fe(I)或Fe(0)中心，然后进行转金属化和还原消除，或者转金属化到Fe(I)，随后进行氧化加成、还原消除。随后，作者利用密度泛函理论（DFT）计算探索了所提出的交叉偶联类型（图7c），结果显示Fe(I)-Fe(III)的三种途径（即S=1/2、S=3/2和S=5/2）中S=1/2途径可以忽略，这是因为该途径中所有中间体和过渡态的能量都远高于其它类型的等效物种。值得一提的是，当用PhCl取代HS中间体^HSI_A的THF配体并随后进行氧化加成时非常容易进行，同时还原消除在S=3/2途径上的能垒非常低。在所有三个自旋表面上，很明显LFeCl₂Ph（I_C）与2b•(THF)₂反应生成硼酸盐加合物I_D和LiCl(THF)₃，随后经过渡态TS_TM进行转金属化是计算循环中最具挑战性的步骤。尽管在S=3/2和S=5/2途径上转金属化的过渡态自由能值非常接近，但是IS状态略有优势；而对于Fe(III)中间体（I_C、I_D和I_E），HS状态通常比IS状态更有利。另外，计算得出^ISI_C和^HSI_C之间的自旋交叉很容易进行，并且两个表面之间有一个容易接近的最小能量交叉点（mecp1）。如图7d所示，Fe(III)中间体I_E也可以通过另一种形式（即先进行转金属化、再进行芳基氯的氧化加成）得到，并且这种转化的S=3/2途径从中间体^HSI_A再次开始。

图7. 简化的催化和计算的单金属Fe(I)/(III)途径。

另一方面，作者还探索了单核Fe(0)/Fe(II)途径并显示了S=1和S=2两种途径（图8a），发现氧化加成到单核（HS） Fe(0)比单核Fe(I)更具挑战性。在对单核Fe(0)进行氧化加成后，对于Fe(II)中间体而言，S=2路径比S=1路径更受青睐，而且该途径可以通过接近中间体^HSI_L结构的最小能量交叉点（mecp3）进入。尽管硼酸盐配位和随后的转金属化对于HS Fe(II)具有挑战性，但要低于HS Fe(III)的等效步骤；而还原消除在Fe(0)/Fe(II)途径上比Fe(I)/Fe(III)途径更具挑战性，并且需要从S=2到S=1表面的自旋交叉。其次，作者还考虑了双核铁配合物的参与（图8b），很显然Fe(I)的二聚化是一个热力学上有利的过程，而且芳基氯化物的π配位也是如此；同时二聚化Fe(I)的氧化加成非常容易进行并优先产生Fe(II)单体（^HSI_L和^HSI_U），而不是歧化为Fe(I)和Fe(III)物种。此外，图8c比较了Fe(I)中间体^HSI_A可能发生的各种途径的自由能，结果显示二聚化、硼酸盐配位或芳基氯化物配位在热力学上都是合理的。总之，芳基氯化物氧化加成到Fe(I)物种上比到Fe(0)中心上容易得多。

图8. 替代计算路径。

总结

Robin Bedford教授课题组使用含N-杂环卡宾（NHC）配体的简单铁基催化剂催化芳基氯化物与芳基硼酸酯的Suzuki交叉偶联反应，以良好的产率获得了一系列联芳基产物。机理研究表明该反应中铁的最低氧化态可能是Fe(I)，芳基氯化物与Fe(I)的氧化加成相对容易进行，而转金属化似乎是反应中的挑战性步骤。

The iron-catalysed Suzuki coupling of aryl chlorides

Benjamin J. S. Rowsell, Harry M. O’Brien, Gayathri Athavan, Patrick R. Daley-Dee, Johannes Krieger, Emma Richards, Karl Heaton, Ian J. S. Fairlamb, Robin B. Bedford

Nat. Catal., 2024, 7, 1186-1198, DOI: 10.1038/s41929-024-01234-0

化学经纬

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