应用OSFs和ASFs试剂如何在药物设计中引入氧杂环丁烷和氮杂环丁烷?

学术   2024-12-26 08:30   上海  

最近,英国帝国理工学院James A. Bull课题组,详细报道了氧杂环丁烷磺酰氟化物OSFs和氮杂环丁烷磺酰氟化物ASFs的制备方法和多种应用。应用方面包括:1)和一级或二级胺、苯胺、氨基唑类、亚磺酰亚胺、磺酰亚胺酰胺、亚膦酸酯等亲核试剂,发生脱磺酰氟反应(deFS),得到各种含氧杂环丁烷或氮杂环丁烷偶联产物;2)和各种碳、氮、氧亲核试剂发生硫(VI)-氟化物交换反应(SuFEx,得到多种氧杂环丁烷-硫(VI)衍生物;3)成功应用于11个药物类似物的合成,展示了在药物项目中便捷、多样化引入两种片段的潜力;4)和泊马度胺等E3连接酶配体发生deFS反应,得到新降解剂片段和潜在PROTAC连接子。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上(J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.4c14164)。


精确控制分子性质和构象对药物发现至关重要。与目标生物位点的有效相互作用需要互补的电子密度表面,这可以通过和极性、芳香和疏水位点的结合实现调节。氧杂环丁烷、亚磺酰亚胺和膦氧化物等小极性基团,已经成为重要生物电子等排体,可以模拟更常见官能团的空间电子特性,并可通过调节极性和氢键特性来增强结合能力。这些基团还有助于增加分子三维性,影响分子的代谢稳定性、溶解度、吸收、分布和pKa(Figure 1a)。因此,这些小极性基团为药物化学家提供了真正的新设计选择。氧杂环丁烷(oxetanes是这类小极性基团中的典型代表,目前有9个含氧杂环丁烷化合物在开展临床实验(Figure 1a)。Carreira组的开创性研究工作已经证实,氧杂环丁烷可以作为羰基和偕二甲基的重要替代基团Angew. Chem., Int. Ed. 2006, 45, 7736−7739; Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 4512−4515)。James A. Bull、中科大张海军等课题组报道了氧杂环丁烷引入的多种方法(Figure 1b),主要包括:1)路易斯酸或布朗斯特酸催化氧杂环丁醇或其衍生物失去离去基团,或氧杂环丁烷磺酰氟化物发生脱磺酰氟化反应(deFS),生成氧杂环丁烷碳正离子,然后和各种亲核试剂反应;2)光催化氧杂环丁烷甲酸生成氧杂环丁烷自由基,然后和烯烃反应。氮杂环丁烷(azetidine的引入可以通过各种氮杂环的环张力释放策略来实现,包括P. S. Baran、V. K. Aggarwal、Hsuan-Hung Liao、Ming Joo Koh、Algirdas Šačkus等课题组都报道过相关研究(Figure 1b)。

James A. Bull课题组于2022年报道了氧杂环丁烷磺酰氟化物(OSFs, oxetane sulfonyl fluorides)和中性胺亲核试剂间的脱磺酰氟反应deFS, defluorosulfonylation, Nat. Chem. 2022, 14, 160−169)。磺酰氟化物通常和亲核试剂发生(VI)-氟化物交换反应SuFEx, Sulfur (VI) Fluoride Exchange),以得到磺酰胺、磺酸酯类硫(VI)衍生物Angew. Chem., Int. Ed. 2014, 53, 9430−9448; Chem. Soc. Rev. 2019, 48, 4731−4758)。相比磺酰氯,磺酰氟更稳定且具有可调反应活性,被K. B. Sharpless教授在2014年的报道中称为“点击试剂”,因而是药物发现和化学生物学应用中的理想官能团。然而,3-芳基氮杂环丁烷-3-磺酰氟化物,并未发生理想的SuFEx反应,相反可以在温和加热(60℃)条件下,生成氧杂环丁烷碳正离子,从而可以被各种亲核试剂捕获生成对应偶联产物。基于这些研究,James A. Bull课题组进一步发展了这些试剂的制备和应用,在最近报道了OSFs试剂的多样化合成方法和参与的deFS、SuFEx反应,氮杂环丁烷磺酰氟化物(ASFs, azetidine sulfonyl fluorides)的首次合成和参与的deFS反应(Figure 1c。在此研究中,作者合成了超100个含氧杂环丁烷或氮杂环丁烷的化合物,验证了相关试剂和反应在药物发现中的重要应用价值。


试剂制备和参与反应(Schemes 1-7):

作者首先发展出如Scheme S2Scheme S5 in SI所示OSFs试剂和ASFs试剂的制备方法:原料3-氧杂环丁酮或3-氮杂环丁酮,先和卤代烃加成得到叔醇,然后和硫醇发生烷基化得到硫醚,接着被m-CPBA氧化成砜,最后发生亚磺酸盐消除和氟化反应得到产物。依据此方法,成功制备出如Scheme 1A所示OSFs试剂1-10和ASFs试剂11-15,且这些试剂能在零下20℃下稳定存储一年以上,部分试剂可实现克级规模制备。环丁基磺酰氟化物1617也可以应用此方法制备。不足之处在于目前还未能实现含杂芳基或缺电子芳基OSFs试剂和ASFs试剂的制备。


Scheme 1B-1D所示,在组内已报道deFS反应条件(碳酸钾/乙腈/60℃)下,制备出的OSFs试剂可以直接和胺发生deFS反应得到多种活性药物分子的氧杂环丁烷类似物(18-24)。也可以将deFS反应所得酚羟基产物25333537,通过诸如O-官能团化、三氟甲磺酸酯化/偶联或氯代或去氧化等多种后期转化,衍生成各种氧杂环丁烷化合物(26-32、34、3638)。

作者进一步探索OSFs试剂和其它亲核试剂发生deFS反应的可行性(Scheme 2。通过细致的条件筛选(详见Table S4-S12 in SI),成功实现OSFs试剂和氨基唑类(吡唑、咪唑、三唑、四唑)、对甲苯磺酰叠氮、亚磺酰亚胺(sulfoximine)、磺酰亚胺酰胺(sulfonimidamides)、硫亚胺(sulfilimine)、亚膦酸酯等亲核试剂间的deFS反应,都能以可观产率得到对应产物39-87Scheme 2A-2C)。所得叠氮化合物59可以经CuAAC反应转化成三氮唑88Scheme 2D)。产物73可以经Sonogashira偶联和脱TMS两步反应生成产物89,也能通过Buchwald-Hartwig偶联得到产物90。产物91,则能通过三氟甲磺酸酯化和钯催化氯化,转化成药物活性分子类似物92。相关deFS反应引入的这些官能团,都是重要的药物设计用药效团,验证了反应的重要应用价值。

在deFS反应的研究过程中,作者发现甲醇、乙腈这类大极性溶剂有助于稳定生成的氧杂环丁烷碳正离子,加热有助于脱去二氧化硫。为此,作者猜测若使用更硬亲核试剂和小极性溶剂如四氢呋喃,并保持低温反应,将可能使SuFEx反应占主导地位。为此,作者研究了OSFs试剂和各种碳、氮、氧-亲核试剂间的SuFEx反应。通过细致的条件筛选(详见Table S15-S18 in SI),得出如Scheme 3所示实验结果,各种有机锂、氨基锂、叠氮钠等亲核试剂,都能和OSFs试剂发生SuFEx反应,以可观产率得到砜、磺酰胺、磺酸酯产物93-105

Scheme 4A所示,ASFs试剂11也能和吗啡啉发生deFS反应,以84%产率得到产物106106经TMSI脱去Cbz生成氮杂环丁烷107。为了研究ASFs试剂和OSFs试剂参与deFS反应的不同之处,作者开展了如Scheme 4B、4C所示动力学研究,结果表明两者并没有显著反应性差异(活化能仅差2.4 kcal/mol)。Scheme 5的底物拓展研究显示,ASFs试剂能和一级或二级胺、苯胺、氨基唑、亚磺酰亚胺、亚膦酸酯、膦氧化物等各种亲核试剂发生deFS反应,以可观产率得到对应偶联产物108-129。胆固醇也可以和ASFs试剂15发生SuFEx反应,得到产物130

作者继续研究了OSFs试剂和ASFs试剂的多样化合成Scheme 6)。如Scheme 6A6B所示,硫醚2b脱去TBS保护基后所得产物131,可以发生多种烷基化反应,或先发生三氟甲磺酸酯化然后发生去氧化或氯化,从而得到多种衍生硫醚产物,再经氧化、消除和氟化三步反应,衍生化成多种OSFs试剂123-140详细反应条件见Scheme S4 in SI。所得OSFs试剂134,可以和丝氨酸甲酯发生deFS反应得到产物142,然后发生CuAAC反应转化成三氮唑143141144,也可以由衍生所得OSFs试剂133、135和对应氮亲核试剂发生deFS反应得到。在Scheme 6C中,作者也实现ASFs试剂的多样化合成。通过脱去氮上的Cbz保护基、酚羟基的TIPS保护基,并在氮上连上Boc或炔丙氧羰基,或酚羟基上连上炔丙基,然后发生氧化、消除和氟化三步反应,成功衍生出ASFs试剂147、150、152。所得ASFs试剂可以和吗啡啉发生deFS反应得到对应产物149、151、153,或和复杂胺反应得到154

最后,作者研究了OSFs试剂和ASFs试剂作为潜在PTOTAC连接子和分子胶前体的可行性。如Scheme 7B所示,泊马度胺(Pomalidomide)可以和多种OSFs试剂和ASFs试剂发生deFS反应,以中等产率得到对应偶联产物156-160。市售试剂2-氨基-戊二酰亚胺盐酸盐,也可以和OSFs试剂发生deFS反应,得到161162这两个cereblon靶标蛋白片段。这些实验进一步验证了OSFs试剂、ASFs试剂和其参与的反应在药物设计中的应用价值。



James A. Bull课题组报道了OSFs和ASFs的多样化合成方法和参与的deFS、SuFEx反应,以及在药物设计中作为生物电子等排体、PROTAC连接子、新降解剂片段的应用前景。作者期望这项研究成果,能强化OSFs和ASFs试剂在药物分子的便捷衍生化和药物发现中的应用价值。



Harnessing Oxetane and Azetidine Sulfonyl Fluorides for Opportunities in Drug Discovery
J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.4c14164


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