本文作者研究发现，在用氮气或氩气稀释的氢气保护下，Sonogashira反应中两个末端乙炔自偶联反应的副产物可以减少到2%左右。利用该方法已合成了末端芳基乙炔、二芳基乙炔和一些新的具有供体取代基的芳基吡啶乙炔，并取得好的收率。对比对照实验表明，自偶率由催化剂浓度和氧浓度共同决定。
活性催化剂Pd(0)是由Pd(II)根据机理通过二聚体的生成在原位生成的，因此在反应中总是会生成少量的双偶产物。但是，只有当钯保持Pd(II)状态并生成与催化剂摩尔化学计量数相等的二聚体时，才会发生双偶联。但在许多实际情况下，大量二聚体的形成是以交联产物为代价的。在许多反应中，过量二聚体的形成和低的交联产物的产率的原因需要用适当的理由来解决。虽然大多数反应是在惰性气氛中进行的，但反应过程中并非绝对无氧，只要反应混合物中仍有氧气，就可能将Pd(0)重新氧化成Pd(II)，而这又可能催化双偶联。这个循环似乎一次又一次地重复，导致主要的自偶联产物的形成，直到所有的氧气被消耗。这可以通过使用还原气体来控制，以消除反应装置存在的氧。氢的确切作用还不完全清楚；但是，可能起到的作用见scheme 1。在初生Pd(0)附近，氢可以将氧还原成水，从而降低反应中氧的浓度。
尽管有报道称，缓慢加入乙炔和使用相转移条件来减少自偶联反应，但值得一提的是，大多数有机反应是缓慢的，即使在O2浓度较高的情况下，自偶联反应也会发生在反应后期。同样，在早期，假如氧的浓度可以控制的条件下，较高浓度的乙炔生成Hay coupling产品并不一定占主导地位。此外，值得一提的是，在原始条件下，卤化物的反应活性越低，生成自偶联的二聚体越多。
Table1总结了芳基卤化物1通过形成三甲基硅乙炔衍生物2合成芳基乙炔3的详细情况。在使用的芳酰卤化物中，碘化物需要较温和的条件。众所周知，卤化物的相对反应性是Ar-I>Ar-Br>Ar-Cl。这一事实更适用于具有吸电子取代基的芳基卤化物或乙炔，这种情况下偶联反应速度比Pd(0)的再氧化速度快。但是具有给电子取代基的芳基卤化物的反应速率就相应的变慢很多。在通常情况下，为了获得更好的产率，必须使用两种当量的三甲基硅基乙炔(TMSA)。因此，可以推断过量的试剂是必要的，以补偿由于自偶联所造成的损失。在采用改进的反应条件情况下，在1.1当量的TMSA条件下，反应在1 h内完成，从NMR谱图上可以看出，反应产物非常干净。该产品可用于许多情况下的下一步，而无需进一步纯化。
在已报道的文献中，3c (Table 1，entry c) 的合成有90%的高收率，但使用该报道的操作程序，我们仅获得62%的中等产率，其余为双(三甲基硅基丁二炔)。使用优化的的条件，从4-碘-N,N-二甲基苯胺合成等当量的产物和微量二聚体。
Table 2展示了交叉偶联反应的结果，分别以三乙胺和哌啶作为碱，但总体反应和产率无明显差异。用四氢呋喃代替乙腈未观察到反应。通过表2发现，乙腈是4-溴吡啶盐酸盐偶联反应的最佳溶剂。在表2中报道的所有反应中，使用改进的条件下，交叉偶联产物的收率都提高了，而按原方法进行反应时，交叉偶联产物的收率不乐观。
4-苯基乙基吡啶4e (Table 2，entry e)的合成率为85%，但在报道的条件下，当二苯基丁二炔等量时，我们只能得到大约一半的产率。而使用改进的条件，我们能够获得更高的4e的产率，生成对应于钯催化剂的化学计量量的痕量的二苯丁二炔。
为了检验本方法的通用性，我们选择了一些已知的体系，如苯乙炔与不同卤芳烃的偶联，结果汇总于Table 3。很明显，该方法对各种底物都有耐受性，而且不论卤化物的性质如何，产率都很好。此外，在Pd(0)存在的情况下，没有发现诸如三键或其他可还原基团被氢还原等不利影响。因此，目前的方法似乎对大多数底物是有效的。在有空气 (不脱气) 的情况下进行Table 3中的反应，但在反应瓶上用充满氮气和氢气混合物的气球进行保护，几乎没有发现任何提高。因此，在加入末端乙炔之前，必须将反应装置完全脱气并充入气体混合物。这保证了使氢气更好地扩散到反应混合物中，从而有利于氧气的还原。如果系统不进行除气和回注还原气体，反应是不能很好的进行的。
占惰性气体中大约10-40%的氢气可用于脱除反应物和溶剂中的氧气，并维持还原气体氢气的氛围。没有被氮稀释的氢也被发现有同样的作用。然而，出于安全考虑，我们建议用氮气或氩气稀释至最大1:1。
因此，我们采用还原气氛条件来控制和减少末端乙炔的氧化自偶联反应，从而增加钯催化Sonogashira反应中用于合成乙炔化合物的目标交叉偶联产物。
DOI:10.1021/ol034320
