溶剂的改变，实现BCBs的发散性环化反应

近日，德国明斯特大学Frank Glorius团队开发了一种通过溶剂的改变，实现了双环[1.1.0]丁烷（BCBs ，bicyclo[1.1.0]butanes）的发散性环化反应，合成了一系列高度非对映体专一性（diastereospecific）修饰的环丁烷和含氧双环[3.1.1]庚烷（BCHeps，bicyclo[3.1.1]heptanes），其作为间位取代芳烃的生物电子等排体。此外，通过对BCBs参与1,2-双官能团化反应的研究，进一步扩大了芳烃生物电子等排体与高度官能团化环丁烷的化学空间。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202418239）。

研究表明，增加分子中sp³单元有利于改善关键药物特性，如效力、效率、溶解度和稳定性，从而提高临床成功的可能性。因此，开发芳香环的生物电子等排体（特别是[n.1.1]骨架）的有效方法，是一个关键且极具影响力的研究重点（Figure 1A）。进一步的研究表明，在这些骨架中引入杂原子可以提高其在水中的动力学溶解度，从而提高其临床效率。然而，与合成BCHs的方法相比，hetero-BCHeps的合成却较少有相关的研究报道。最近，利用BCBs的张力-释放策略，化学家们已经开发了不同的反应模式，涉及通过自由基或离子途径对张力骨架进行单官能团化、1,3-双官能团化反应和1,3-环化反应（Figure 1B）。然而，BCBs参与的1,2-双官能团化或环化反应，尚未得到广泛开发，这些反应可以获得具有价值的高度官能团化的环丁烷。此外，发散性合成是有机化学和药物发现中极具价值的方法。目前，Leitch与Feng课题组分别报到了两种BCBs参与发散性合成的策略，如底物控制与催化剂控制（Figure 1C）。近日，德国明斯特大学Frank Glorius团队开发了一种通过溶剂的改变，实现了BCBs的发散性环化反应（即1,3-与1,2-环化），合成了一系列高度官能团化的环丁烷和间位芳烃的含氧的生物电子等排体（Figure 1D）。

（Figure 1，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以二取代BCB（1a）与溴乙酸叔丁酯（2a）作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当以fac-Ir(ppy)3作为光催化剂，Na2CO3作为碱，蓝色LEDs (30 W, λmax = 450 nm)作为光源，MeCN /CH2Cl2(1:1，0.1 M)作为混合溶剂，在室温下反应，可以61%的收率得到1,3-环化产物3a。同时，改变反应溶剂的比例，即MeCN（5.0 equiv.）与CH2Cl2(0.1 M)，可以78%的收率得到1,2-环化产物4a。

（Table 1，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对1,3-环化反应的底物范围进行了扩展（Figure 2）。首先，除了溴乙酸叔丁酯（2a）以外，溴乙酸、氯乙酸叔丁酯、碘乙酸叔丁酯和溴乙酸甲酯，均未能有效的参与反应。其次，当BCBs中的X为氧以及R²为丙烯基、苄基与芳基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物3b-3d，收率为50-62%。当BCBs中的R¹为不同电性取代的芳基、萘基与苯并噻吩基时，也能够进行反应，获得相应的产物3e-3q，收率为15-57%。当BCBs中的X为碳以及R²为芳基或者X为氮以及R²为不同的取代基，也与体系兼容，获得相应的产物3r-3v，收率为23-45%。此外，当底物2中的R³或R⁴为甲基、苄基与丁基时，可以41-67%的收率得到相应的产物3w-3y。然而，当底物2中的R³与R⁴均为氟时，反应未能有效的进行，如3z。同时，当BCBs中的R¹为乙基苯时，反应也未能有效的进行，如3aa。

（Figure 2，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

紧接着，作者对1,2-环化反应的底物范围进行了扩展（Figure 3）。首先，除了溴乙酸叔丁酯（2a）以外，溴乙酸、氯乙酸叔丁酯和溴乙酸甲酯，均未能有效的参与反应。其次，当BCBs中的X为氧以及R²为丙烯基、苄基与芳基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物4b-4d，收率为62-77%。当BCBs中的R¹为不同电性取代的芳基时，也能够进行反应，获得相应的产物4e-4o，收率为32-81%。然而，当BCBs中的R¹为苄基时，反应未能有效的进行，如4p。此外，当BCBs中的X为碳以及R²为芳基或者X为氮以及R²为不同的取代基，也与体系兼容，获得相应的产物4r-4v，收率为42-63%。此外，当底物2中的R³或R⁴为甲基、苄基与丁基时，可以33-68%的收率得到相应的产物4w-4y，dr为1:1-1.2:1。当底物2中的R³与R⁴均为氟时，也可以50%的收率得到产物4z。当底物2中的R³与R⁴均为甲基时，也可以42%的收率得到产物4ab。

（Figure 3，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者对反应的实用性进行了研究（Figure 4）。首先，1a与2a克级规模实验，同样具有良好的收率，如3a（收率为47%）与4a（收率为71%）。其次，3a可进行多种后期衍生化实验，如氢化（5）、还原（6）/环化（7）/氧化（8）、水解（9）与甲醇解（10），具有良好的收率。此外，4a也可进行多种后期衍生化实验，如氢化（11）、还原（12）/环化（13）/氧化（14），均具有良好的收率。

（Figure 4，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者对反应的机理进行了研究（Figure 5）。首先，紫外-可见吸收光谱法实验结果，排除了光直接激发BCB或溴乙酸叔丁酯的可能性（Figure 5A）。Stern−Volmer淬灭实验结果，溴乙酸叔丁酯是光激发Ir(ppy)3催化剂的更好淬灭剂（Figure 5B）。CV实验结果表明，光催化剂可以促进与α-溴代酯2a的SET（Figure 5C）。TEMPO捕获实验结果表明，反应涉及形成两种不同的自由基配合物（Figure 5D）。量子产率结果表明，反应涉及自由基链机理（Figure 5E）。基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的反应机理（Figure 5F）。首先，通过激发态光敏剂还原溴乙酸叔丁酯2生成自由基2’，其可与BCB底物1反应生成中间体I。自由基I可能会与溴乙酸叔丁酯2发生单电子转移（SET），生成碳正离子中间体II并再生自由基2'。其次，中间体II依次进行加成和断裂，生成化合物3与叔丁基碳正离子IV。叔丁基碳正离子IV可被MeCN捕获以及水解后，生成化合物V。进一步的研究表明，在Condition B下，化合物3a最初以痕量产生，释放出痕量的HBr（Figure 5G）。HBr催化BCB在CH2Cl2中进行快速异构化为环丁烯。然后，环丁烯衍生物遵循类似于1,3-环化的反应途径，得到化合物4a。为了研究溶剂对产物选择性的影响，在MeCN/CH2Cl2中，HBr催化BCB转化为环丁烯的速率明显慢于CH2Cl2（Figure 5H）。

（Figure 5，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

德国明斯特大学Frank Glorius团队开发了一种通过溶剂的改变，实现了BCBs的发散性环化反应（即1,3-或1,2-环化），合成了一系列高度非对映体专一性修饰的环丁烷和含氧双环[3.1.1]庚烷（BCHeps）。其次，该反应具有广泛的底物范围、出色的官能团兼容性以及温和的反应条件等优势。机理研究阐明了溶剂效应对反应途径的影响，揭示了在CH2Cl2中，HBr能够促进了BCBs进行快速的异构化。