动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是我国居民的首要死因，尽管近年来在ASCVD的预防和治疗方面取得了明显成效，但仍存在显著的剩余风险，需要优化管理策略以进一步降低心血管事件风险。本期主题聚焦ASCVD剩余风险优化管理，特邀西安交通大学第一附属医院袁祖贻教授、中国医学科学院阜外医院李建军教授、中南大学湘雅二医院彭道泉教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院陈桢玥教授为我们分享真知灼见，以期为临床提供实用、可操作性强的指导和建议。本文整理访谈核心要点——如何更好地管理ASCVD剩余风险，以帮助患者实现更佳获益，以飨读者。
陈桢玥教授：
急性冠状动脉综合征（ACS）是ASCVD中最严重的类型之一，尽管当前我国经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后患者管理已取得长足进展，且联合强化降低胆固醇治疗的策略也被广大临床医生所接受，但ACS/PCI术后患者仍面临较高的心血管剩余风险。请袁祖贻教授谈一谈，如何管理ACS/PCI术后患者的心血管剩余风险，以降低事件复发概率？
袁祖贻教授：
2023年我国PCI手术量已超163万台，创历史新高。然而由于存在剩余风险等因素，ASCVD患者PCI术后一段时间内依然处于高风险期。如EPICOR-Asia研究提示，ACS患者术后仍然是心血管病高危人群。
ASCVD剩余风险包括脂质相关和非脂质相关，其中，脂质相关是ASCVD剩余风险的主要组成部分，此外，炎症作为ASCVD剩余风险的重要来源，亦应引起高度关注。
当前，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是临床上ASCVD患者血脂干预的首要靶目标。近年来国内外血脂管理指南/共识不断更新，对LDL-C的管理提出了更高要求，从“1850”进入了“1450”时代，即推荐极高危患者LDL-C＜1.4mmol/L，且较基线水平降幅＞50%。指南推荐降脂药物联合应用应作为血脂异常治疗策略的基本选择趋势。但在他汀联合用药治疗时代，ASCVD患者仍有较高剩余风险。且已有研究显示，单纯靶向LDL-C无法完全预防ASCVD，血脂剩余风险中还应重视剩余甘油三酯（TG）和富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）风险、剩余脂蛋白(a)[Lp(a)]风险。
陈桢玥教授:
ASCVD应全方位管理剩余风险。研究显示，TG水平升高可能导致更强的致动脉粥样硬化作用。那么对于LDL-C已达标但TG仍未控制的患者，会面临多大的心血管剩余风险？这个领域当中又有哪些突破性的研究？
彭道泉教授：
ASCVD为多因素疾病，仅控制LDL-C不足以全面管理动脉粥样硬化风险。剩余风险管理中不仅要密切关注LDL-C这一首要血脂干预靶点，TG管理亦不容忽视。TG颗粒中包含极低密度脂蛋白（VLDL）、中间密度脂蛋白（IDL）等，当TG水平升高时，TRL及其残粒生成增加，具有更强的致动脉粥样硬化作用，且这一作用独立于LDL-C水平。以TG水平为代表的TRL作为ASCVD剩余风险的主要组成部分，与其它血脂干预指标密切相关。流行病学证实，如与TRL相关的基因出现异常，或使用他汀等药物使LDL-C达标的患者TG升高，均与心血管事件的发生呈正相关。
TNT研究显示，较高的TG水平与主要心血管（CV）事件相关；近期，2024年欧洲心脏病学会年会（ESC）上公布了一项关于TG对ACS患者心血管风险影响的关键研究结果。该研究将LDL<100mg/dL且TG>135mg/dL的患者定义为二十碳五烯酸（EPA）的潜在应用人群。在纳入分析的14483例ACS患者中，3028例（约21%）患者符合该定义的人群。在组间多因素校正后，研究结果显示，EPA潜在应用人群的全因死亡（HR:1.15；95%CI:1.04-1.26）和MACE事件（HR:1.14；95%CI:1.05-1.20）显著更高。总的来说，相比其他ACS患者，伴有TG水平升高的患者即使LDL-C达标，其风险显著更高，提示富含甘油三酯脂蛋白颗粒是解决剩余风险的重要的靶点，需要进行有效干预。
陈桢玥教授：
剩余风险管理中应根据相关生物标记物、血脂参数或斑块稳定性决定是否需要干预或强化干预。近期葛均波院士团队和REDUCE-IT研究的主要研究者Bhatt教授分别发表了两篇文章，探讨了富含低衰减斑块负荷（LAPB）和C反应蛋白（CRP）在预测心血管风险中的作用，请李建军教授从临床以及科研的角度为我们详细解读一下这两项研究的意义及其对临床实践的启示？
李建军教授：
ASCVD患者临床表型与临床结局可能存在较大差异，因此，剩余风险是未来非常重要的探索方向。近日，复旦大学附属中山医院葛均波院士团队在JACC心血管影像子刊发表研究称，对于接受他汀药物治疗的患者，与LDL-C相比，冠脉易损斑块与炎症更能预测不良心血管事件。研究结果显示，LDL-C水平较低但存在易损斑块时，心血管风险相对较高；LDL-C水平较高而斑块稳定时，心血管风险相对较低。高LAPB、低LDL-C发生事件的风险显著高于低LAPB、高LDL-C。研究表明，在他汀治疗的背景下，LAPB和血管周围脂肪衰减指数（FAI）均为心血管事件的强预测因子，其预后价值显著优于LDL-C水平。
Bhatt教授团队在Lancet发表的研究整合了PROMINENT、REDUCE-IT和STRENGTH试验的数据。研究发现，超敏C反应蛋白（hs-CRP）评估的剩余炎症风险比LDL-C评估的剩余胆固醇风险更能作为未来心血管事件和死亡风险的预测因子，CRP较高同时LDL-C达标的患者风险远高于CRP较低及LDL-C不达标的患者。
此外，华中科技大学同济医学院附属协和医院程翔教授等近期发表于JACC子刊的研究表明，PCI术后1个月的hs-CRP 水平具有预后意义，hs-CRP≥1mg/L更适合预测中国冠心病患者PCI术后的主要心脑血管不良事件风险。
这些研究表明，在接受他汀治疗的人群中，CRP和冠脉易损斑块都是比LDL-C更好的风险预测指标。对于超高危的ASCVD患者，在心血管剩余风险的管理中，除降LDL-C外，还需关注其他途径。多靶点降脂和抗炎治疗可能成为未来动脉粥样硬化疾病的标准治疗方法之一。
陈桢玥教授：
抗炎在心血管剩余风险管理中具有重要作用，传统剩余炎症风险标准为hs-CRP≥2mg/L，而近期程翔教授等研究发现hs-CRP水平≥1mg/L即存在剩余风险增加的可能。如炎症剩余风险的管理结合CRP水平，可明显提高患者获益。请袁祖贻教授谈谈抗炎治疗在ACS/PCI术后患者中的应用进展，临床可采取哪些有效策略？
袁祖贻教授：
动脉粥样硬化是一种动脉慢性炎症性疾病，CANTOS研究是“动脉粥样硬化炎症假说”求证路上的里程碑式研究。研究结果显示，相较于安慰剂组，卡那单抗治疗组CV事件发生风险降低，提示卡那单抗靶向的单纯抗炎治疗可显著降低动脉粥样硬化导致的心血管疾病风险。研究证实，炎症在ASCVD发病中有独立于LDL-C的作用，控制炎症有助于减少ASCVD的发生，IL-1β是ASCVD患者抗炎治疗的有效靶点。但卡纳单抗价格昂贵且可能增加致死性感染风险，其临床应用受到限制，短期内难以作为常规治疗。
2019年COLCOT研究发现，广泛应用于临床的抗炎药物秋水仙碱可降低近期心梗后患者复合终点事件。另外，2020年LoDoCo2研究发现，在CCS人群中使用低剂量秋水仙碱同样可以降低终点事件31%。基于这些循证证据，《2024 ESC慢性冠脉综合征（CCS）管理指南》中，推荐对患有动脉粥样硬化性冠状动脉疾病的CCS患者，考虑使用低剂量秋水仙碱（0.5mg/天）（IIa，A）。但经导管心血管治疗年会（TCT2024）上公布的CLEAR SYNERGY（OASIS 9）研究结果提示，PCI患者的炎症机制较为复杂，并非所有降低CRP水平的干预措施都有意义。此外，CVOT研究显示，在急性心梗患者PCI手术后早期（72小时内）启动并长期使用秋水仙碱，5年随访显示并未显著降低终点事件发生率。尽管与安慰剂组相比秋水仙碱组CRP水平显著降低，但秋水仙碱的抗炎作用在急性心肌梗死后患者中的获益仍需进一步研究和验证。CLEAR SYNERGY研究至少说明在PCI术后3天加用秋水仙碱不是一个好的时机。因此，找到更为理想、可使患者显著获益的抗炎药物，是我们未来努力的方向。
陈桢玥教授：
CVOT研究提示急性心梗患者PCI手术后早期（72小时内）启动并长期使用秋水仙碱疗效有限。请教一下彭道泉教授，REDUCE-IT研究ACS亚组分析提示，二十碳五烯酸（EPA）乙酯可使ACS患者短期内显著降低CV事件风险，您觉得EPA乙酯这样的药物是否适合应用于PCI术后或ACS围手术期的患者，它的获益机制有哪些？
彭道泉教授：
动脉粥样硬化由多因素导致。LDL颗粒、极低密度脂蛋白（VLDL）颗粒等进入血管内壁单层内皮细胞下的内膜空间中，促发炎症反应，导致动脉粥样硬化发生。为有效缓解疾病，需采取降脂、抗炎治疗。
秋水仙碱、IL-1β抗体均为非特异性抗炎药物。这种抗炎作用于全身，并不能针对ASCVD的源头斑块内部的炎症。EPA能够抑制不同ApoB颗粒氧化（VLDL、LDL、sd-LDL)），可从源头有效干预ASCVD剩余风险。已有研究证实，高纯度EPA（IPE）具有抗血栓、抗血小板、抗炎、抗氧化、抗心律失常和促分解作用，可能对动脉粥样硬化途径的多个环节产生有益影响。
陈桢玥教授：
EPA多效性非常明显，IPE来自于粗鱼油的高度提纯，代谢通路与食物的脂肪酸相似，临床应用的安全性顾虑较低且疗效明确。请几位教授为我们介绍一下REDUCE-IT研究中心血管获益的主要因素以及相关指南对IPE的推荐？
李建军教授：
目前尚难以确认导致动脉粥样硬化患者斑块破裂引起心血管事件的通路。在REDUCE-IT研究中，与安慰剂组相比，IPE组主要终点事件降低25%（HR：0.75；95%CI：0.68-0.83；P<0.001），TG减少19.7%（P<0.001）。但TG的降低无法完全解释主要终点事件降低25%的心血管获益，单纯的TG水平下降只贡献了25%中不到3%的心血管获益。
从目前证据来看，EPA具有显著的抗炎作用，可明显降低心血管事件发生风险。目前其他降低心血管事件的途径也有较多相关的亚组分析，便于我们未来更好地管理患者、攻克剩余风险。
陈桢玥教授：
EPA与花生四烯酸（AA）结构相似，但两者代谢产物存在差异。血小板内AA产物TXA2具有较强促栓作用，可能促进炎症通路；EPA在血小板内的产物TXA3是EPA产生抗栓作用的基础，且具有一定舒张血管作用。EPA在以药理剂量给药时与AA竞争性结合环氧合酶（COX），增加EPA/AA比值，可减少TXA2生成，促进TXA3生成，从而抑制血小板活性，为EPA心血管获益的重要机制之一。因此REDUCE-IT研究显示，和安慰剂相比，IPE 4g/d可进一步降低心血管风险25%，ACS/PCI术后人群、炎症反应明显、斑块不稳定等基线风险越高的人群早期获益非常显著。REDUCE-IT研究的EPA相关亚组分析结果则进一步证实了EPA水平与心血管事件发生率降低之间存在强烈负相关的关系。
袁祖贻教授：
基于REDUCE-IT的研究结果，IPE已获全球超80部指南/共识的积极推荐。例如《2023 ESC急性冠状动脉综合征管理指南》指出，对于接受他汀类药物治疗，但TG水平在1.5-5.6mmol/L（135-499mg/dL）的ACS患者，可加用IPE（2X2g/d）以降低ASCVD风险；《ESC非持续性ST段抬高急性冠脉综合征患者的管理指南（2020年）》也指出：在接受他汀类药物治疗后TG仍为1.5-5.6 mmol/L (135-499mg/dL) 的高危（或更高）患者中，应考虑n-3 PUFA（IPE 2X2g/d）与他汀类药物联合使用。如TG＞499mg/dL，考虑其他强化降脂治疗。
彭道泉教授：
目前，IPE已获《中国血脂管理指南（2023年）》《中国心血管病一级预防指南》等国内17部指南的相关推荐。《中国血脂管理指南（2023年）》将REDUCE-IT研究结果纳入考虑，指南指出：ASCVD患者及高危人群接受中等剂量他汀类药物治疗后如TG＞2.3mmol/L，应考虑给予大剂量IPE（2X2g/d）以降低ASCVD风险（IIa，B）。
袁祖贻教授：
当前PCI术后剩余风险仍然较大，严重影响患者生命健康。血脂异常是ASCVD的主要危险因素，血脂管理在ASCVD剩余风险防控中具有重要意义，临床血脂的精准管理更有利于ASCVD患者获益。
李建军教授：
全面关注、改善PCI术后剩余风险是未来的长期任务。尽管目前剩余风险的综合控制已经取得一定成效，但血脂剩余风险、炎症风险仍然为需要关注的重点。本次访谈通过精彩讨论，进一步推动了ASCVD剩余风险的优化管理，对ASCVD患者未来诊疗具有重要的临床意义。
彭道泉教授：
需要强调，REDUCE-IT试验的结果不应外推至其他产品。有研究提示，载脂蛋白B（ApoB）较LDL-C或非HDL-C更好地预测ASCVD风险。没有ApoB/非HDL-C的下降，降低TG水平不一定能带来获益。贝特类药物在降低TG水平方面具有显著疗效，但可能不会直接减少致动脉粥样硬化的脂蛋白颗粒数量，反而可能增加含有ApoB的脂蛋白颗粒。从脂蛋白的角度看，IPE可促进富含TG残粒脂蛋白清除，是降低ASCVD剩余风险的优选措施，具有巨大获益。
陈桢玥教授：
强化降脂后，ASCVD患者仍面临较高的剩余风险。今天三位专家对ASC/PCI术后患者的剩余风险管理进行了深入的讨论，并提供了实用的建议，希望临床实践中给予剩余风险更多的关注，同时优化管理策略。
在当前降脂策略下，ASCVD超高危患者，尤其是PCI术后患者的心血管事件仍然呈不断上升趋势。IPE的出现为临床提供了新的解决方案。IPE具有强大的降脂多效性，其临床获益不仅局限于TG的下降。期待血脂管理也能够像血压、血糖领域一样，早日进入到多靶点的新时代，从而更好地造福广大中国ASCVD患者。
袁祖贻 教授
李建军 教授
彭道泉 教授
陈桢玥 教授
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