AHA 2024｜聚焦治疗新靶点和新药物，探索血脂管理新方向、新策略

学术 2024-11-22 19:18 辽宁

11月16日-18日，2024年美国心脏协会科学年会（2024 AHA）在芝加哥盛大召开。在“LBS.08：新靶点和新疗法：脂质疗法的进展”专场中，KRAKEN、ALPACAR和BROOKLYN试验三项血脂异常研究结果重磅公布，为未来血脂管理提供新方向:

KRAKEN试验显示，首款降低Lp(a)水平的口服小分子抑制剂Muvalaplin可显著降低心血管事件高风险人群的脂蛋白(a)[Lp(a)]水平，且耐受性良好。KRAKEN试验结果已同期发表于JAMA。
ALPACAR试验表明，小干扰RNA药物（siRNA）Zerlasiran可降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者Lp(a)水平超80%，且不需频繁用药，为患者带来更大便利性和持续有效性。ALPACAR试验结果已同期发表于JAMA。
BROOKLYN试验提示，Obicetrapib作为接受最大耐受降脂治疗后的辅助疗法，可有效降低杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平控制不佳患者的LDL-C水平，且具有稳定和持续的作用。

KRAKEN试验：Muvalaplin可显著降低Lp(a)水平，且耐受性良好

Lp(a)水平升高与ASCVD和钙化性主动脉瓣狭窄的风险增加相关。然而，针对Lp(a)水平升高患者的治疗选择有限，目前尚无批准用于降低Lp(a)水平的药物疗法。

Muvalaplin是一种口服药物，可抑制Lp(a)的形成。此前开展的I期临床结果表明，Muvalaplin的耐受性良好，可降低Lp(a)水平高达65%。但长期服用Muvalaplin对心血管事件高风险人群的Lp(a)水平的影响尚不明确。II期KRAKEN试验旨在评估Muvalaplin在此类患者中的安全性、耐受性以及降低Lp(a)水平的剂量效应。

研究设计

KRAKEN是一项随机、双盲、安慰剂对照II期试验，纳入≥40岁，具有较高心血管事件风险，血清Lp(a)≥175nmol/L，且接受稳定剂量的降脂治疗至少四周的患者。在研究中，心血管事件高风险被定义为存在冠脉疾病、缺血性卒中、外周动脉疾病、2型糖尿病或家族性高胆固醇血症。将患者以1:2:2:2的比例随机分配接受Muvalaplin 10mg、60mg、240mg或安慰剂治疗，持续12周。

主要终点是与安慰剂组相比，每个Muvalaplin剂量组从基线到第12周Lp(a)的百分比变化。次要终点包括第12周时，Lp(a)水平低于125nmol/L的患者比例、载脂蛋白B（apoB）和超敏C反应蛋白（hs-CRP）浓度的百分比变化以及Muvalaplin的药代动力学。

为了更准确的评估Lp(a)水平，研究者同时使用基于载脂蛋白A[apoA]的Lp(a)检测方法和完整的Lp(a)检测方法（基于apoA和apoB抗体的检测方法）测定Lp(a)水平。

图1 研究设计

研究结果

研究共纳入亚洲、欧洲、澳大利亚、巴西和美国43个中心的233例患者，中位年龄66岁，33%为女性，27%为亚洲人。

研究结果显示，经安慰剂调整后，Muvalaplin可显著降低Lp(a)水平。在完整的Lp(a)检测中，Muvalaplin 10mg、60mg和240mg剂量组的Lp(a)分别降低了47.6%、81.7%和85.8%；在基于apoA的传统Lp(a)检测中，Lp(a)分别降低了40.4%、70.0%和68.9%。

图2 Lp(a)水平变化

治疗12周时，在完整的Lp(a)检测中，Muvalaplin 10mg、60mg和240mg剂量组分别有64.2%、95.9%和96.7%的患者Lp(a)水平降低至125nmol/L以下；在基于apoA的传统Lp(a)检测中，分别有38.9%、81.9%和77.4%的患者Lp(a)水平降低到125nmol/L以下。

在Muvalaplin 10mg、60mg和240mg剂量治疗下，apoB呈剂量依赖性降低，分别降低8.9%、13.1%和16.1%。hs-CRP水平未见明显变化。

表1 其他次要终点变化百分比

任何剂量组均未观察到安全性或耐受性问题。各组间不良事件发生情况相似，Muvalaplin 10mg、60mg、240mg剂量组和安慰剂组严重不良事件的发生率分别为5.9%、3.2%、2.9%和6%。

表2 安全性终点

研究结论

Muvalaplin是首款降低Lp(a)水平的口服小分子抑制剂，可显著降低Lp(a)水平，且耐受性良好。未来需进一步探索Muvalaplin对心血管结局事件的影响。

ALPACAR试验：siRNA药物Zerlasiran可降低ASCVD患者Lp(a)水平超80%，且安全性良好

Lp(a)升高可能增加ASCVD和主动脉瓣狭窄的风险，约25%的人群Lp(a)浓度超过了大多数实验室的正常上限（>75nmol/L）。由于Lp(a)的水平主要由基因决定，目前降低Lp(a)的策略多基于核酸疗法，即反义寡核苷酸或siRNA疗法。

Zerlasiran是一种siRNA制剂，可与编码apoA的LPA基因结合并暂时阻断其作用，从而降低Lp(a)水平，其疗效已在先前的I期试验中得到初步验证。ALPACAR试验旨在进一步探索Zerlasiran的最佳给药剂量和安全性。

研究设计

ALPACAR是一项国际多中心、随机化、安慰剂对照的II期试验，纳入Lp(a)≥125nmol/L的ASCVD患者，以1:1:2:2:2的比例随机分组，包括安慰剂/每16周3剂注射，安慰剂/每24周2剂注射，Zerlasiran 300mg/每16周3剂注射，Zerlasiran 300mg/每24周2剂注射，及Zerlasiran 450mg/每24周2剂注射。

主要疗效终点是每个Zerlasiran治疗组与安慰剂相比，从基线至给药后36周，血清Lp(a)浓度随时间的变化，从基线至给药后48周和60周的Lp(a)浓度变化被定义为次要终点。其他次要终点包括从基线至第36周、48周和60周其他脂质参数随时间的变化。

研究结果

研究共纳入澳大利亚、美国、丹麦、南非及英国等8个国家26家医学中心的178例患者，平均年龄63.7岁，46例（25.8%）为女性。基线中位Lp(a)水平为213 nmol/L，172例患者完成了试验。各组患者的基线特征匹配良好。

经安慰剂校正后Zerlasiran 300mg/16周组、Zerlasiran 300mg/24周组和Zerlasiran 450mg/24周组从基线至36周的Lp(a)水平降幅分别为-82.8%、-81.3%和-85.6%。LDL-C水平从基线至36周的变化分别为-31.9%、-29.7%和-25.1%。

图3 从基线至36周Lp(a)、LDL-C和载脂蛋白B水平变化

经Zerlasiran治疗36周，所有剂量组Lp(a)水平较安慰剂组的降幅>80%，并且在后续随访至60周期间持续保持。

图4 Lp(a)水平随时间变化

Zerlasiran治疗组最常发生的不良事件为头痛、呼吸道感染、尿路感染、流感、心神不宁及注射部位的轻度反应。共17例患者发生严重不良事件，但均与Zerlasiran无关。

表3 安全性终点

研究结论

ALPACAR试验进一步验证了新型siRNA药物Zerlasiran治疗ASCVD患者的疗效和安全性，治疗36周期间，可降低Lp(a)超80%，不需频繁用药，为患者带来更大便利性和持续有效性。

BROOKLYN试验：Obicetrapib显著降低LDL-C水平，为HeFH患者带来新的治疗选择

HeFH与心血管疾病风险增加有关，尽管当前降脂疗法众多，但仍有很多HeFH患者未能达到LDL-C降低目标。

Obicetrapib是一种胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂，与他汀类药物联用可降低动脉粥样硬化相关的脂质参数，并提升高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。

研究设计

BROOKLYN是一项III期随机、双盲、安慰剂对照临床试验，纳入接受最大耐受降脂治疗，LDL-C≥70mg/dL，甘油三酯（TG）≤400mg/dL的HeFH患者，以2:1的比例随机分配接受Obicetrapib 10mg或安慰剂治疗，随访52周。

主要终点为从基线到第84天LDL-C的变化百分比。次要终点为第365天LDL-C和其他脂质参数的变化，以及第84天LDL-C<100mg/dL的达标率。

图5 研究设计

研究结果

研究共纳入354例患者，其中Obicetrapib治疗组236例，对照组118例。两组患者基线LDL-C水平与其余脂质参数无显著统计学差异。

在第84天，与对照组相比，Obicetrapib显著降低LDL-C水平36.3%（P<0.0001），在第365天，显著降低LDL-C水平41.5%（P<0.0001）。

图6 LDL-C水平变化

在次要终点方面，在第84天和第365天，与对照组相比，Obicetrapib降低平均载脂蛋白B水平24.4%和25.8%；降低平均非HDL-C水平34.5%和37.5%；降低平均Lp(a)水平45.9%和54.3%；增加平均HDL-C水平138.7%和121.4%。随访期间，治疗组77%的患者LDL-C水平降至100mg/dL以下。

图7 LDL-C达标率

Obicetrapib 10mg耐受性良好，未发生严重不良事件或生命体征、心电图或其他临床实验室指标的临床显著变化。

表4 安全性和耐受性

研究结论

Obicetrapib作为接受最大耐受降脂治疗后的辅助疗法，可有效降低HeFH及LDL-C水平控制不佳患者的LDL-C水平，且具有稳定和持续的作用，为无法通过现有降脂疗法达到LDL-C目标的HeFH患者带来了新的希望。

参考文献：

[1]Steven E Nissen, et al. Zerlasiran-A Small-Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a): A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024 Nov 18.

[2]Stephen J Nicholls, et al. Oral Muvalaplin for Lowering of Lipoprotein(a): A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024 Nov 18.

[3]NewAmsterdam Pharma Presents Additional Data from Pivotal Phase 3 BROOKLYN Clinical Trial Evaluating Obicetrapib in Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia at AHA Scientific Sessions 2024，Nov 18, 2024.

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