祝烨教授：从《他汀不耐受中国专家共识》谈他汀相关不良反应发生机制及临床处置 | OCC-WCC 2024

他汀类药物用于CVD一级预防和二级预防的临床价值包括降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、减少CVD发病及死亡风险。国内外众多指南一致推荐他汀类药物作为血脂管理及防治ASCVD的基石药物。

✧《AHA/ACC血胆固醇管理指南》：在降脂药物中，他汀类药物是治疗基石。

✧《ESC/EAS血脂异常管理指南》：使用最高可耐受剂量的高强度他汀类药物，以达到不同风险水平所对应的降脂目标。

✧《中国血脂管理指南》：他汀类药物是降胆固醇治疗的基础。

（1）他汀类药物依从性较差

PROVE IT-TIMI 22试验和A to Z试验中年停药率分别为15.2%和17.2%，IMPROVE-IT试验中停药率达42%。

（2）依从性差对预后的影响

✧CVD风险增加19%-25%；

✧卒中住院风险增加27%-35%；

✧死亡风险增加37%。

（3）临床上对他汀不耐受的关注程度呈增加趋势

近年来，随着他汀类药物使用数量的快速增长，新型降脂药物的不断问世，临床上对他汀不耐受的关注程度呈增加趋势（图1）。

 图1 不同年份发表的他汀不耐受文献数量

（4）他汀类药物代谢存在种族差异

他汀类药物的代谢种族差异加深了中国人群应用他汀类药物的安全性顾虑。DYSIS-CHINA研究显示，增大他汀剂量并未使LDL-C达标率增加。CHILLAS研究结果未显示高强度他汀在中国急性冠脉综合征（ACS）患者中能更多获益。

在中国人群中，安全性是使用高强度他汀需要关注的问题。越来越多研究表明，高强度他汀治疗伴随着更高的肌病以及肝酶上升风险，而这在中国人群中更为突出。HPS2 THRIVE研究表明，使用中等强度他汀治疗时，中国患者肝脏不良反应发生率明显高于欧洲患者，肌酶升高率（＞正常值上限3倍）超过欧洲患者10倍。

另外，中国人群肝炎患病率较高，这可能也加重了人们对他汀类药物肝脏安全性的关注。

✧提高人们对他汀不耐受的科学认知水平；

✧规范他汀类药物的临床使用；

✧提高我国人群血脂达标率。

各个指南或共识中他汀不耐受的定义并非完全一致（表1）。本共识综合多种定义，建议将他汀不耐受定义为患者应用他汀类药物后出现一种或多种他汀类药物相关不良反应，可通过减量或停用他汀类药物来改善，重启他汀类药物治疗后则再次出现，导致无法维持指南推荐的治疗目标。

他汀不耐受可分为完全他汀不耐受和部分他汀不耐受，前者是指不能耐受任何种类、任何剂量的他汀类药物，后者是指不能耐受某些他汀类药物的某些剂量。

表1 不同学术机构/组织制定的指南或共识中的他汀不耐受定义和（或）诊断标准

专家意见1：他汀不耐受指患者服用他汀类药物后出现一种或多种他汀类药物相关不良反应，经减量或停用他汀类药物可改善，重启后再次出现的临床现象。依程度差异，他汀不耐受可分为完全他汀不耐受和部分他汀不耐受。

在怀疑他汀不耐受情况下，医务人员需分析以下四个要素，如同时满足方可诊断为他汀不耐受：

（1）临床表现：主观症状（如肌痛、无力）和（或）客观实验室检查（如肌酸激酶[CK]、丙氨酸氨基转移酶[ALT]、谷草转氨酶[AST]）异常。

（2）使用他汀类药物的种类和剂量：患者不能耐受≥2种他汀类药物，其中一种为最低每日剂量（如阿托伐他汀10mg、瑞舒伐他汀5mg、辛伐他汀5mg、匹伐他汀1mg、普伐他汀10mg、氟伐他汀20mg、洛伐他汀20mg）。

（3）时间和因果关系：在开始使用他汀类药物或增加剂量后出现不良反应，停药后缓解，再次用药后重新出现。

（4）排除其他可能原因：与其他疾病和药物相互作用相关的可能性较低。

专家意见2：他汀不耐受的诊断除注重临床表现和实验室检查异常外，需明确他汀类药物的使用与不良反应及检测异常之间的因果关系，且患者不能耐受至少2种他汀类药物，其中一种为最低每日剂量。

他汀不耐受主要表现为用药后出现的不良反应，肌肉不良反应和肝功能异常最为常见。

✧肌肉不良反应：包括肌痛、肌炎、肌病和横纹肌溶解，大多数情况下不伴CK升高。

✧肝功能异常：相对常见，主要表现为一过性、无症状的转氨酶升高，ALT/AST很少超过3xULN（发生率约1%），严重肝损伤极为罕见（发生率约0.001%）。

✧他汀类药物可能引起其他不良反应，如胃肠道不良反应、新发糖尿病等，但通常不会导致他汀不耐受。

专家意见3：他汀不耐受主要表现为肌肉不良反应和肝功能异常，后者相对常见，主要表现为一过性、无症状、ALT/AST<3×ULN的转氨酶升高。他汀类药物相关的其他不良反应包括新发糖尿病等，不列入他汀不耐受的范畴。

（1）客观因素

任何可能抑制他汀类药物代谢和清除、提高他汀类药物循环水平的内源性和外源性因素，如人口统计学指标、基因多态性、生活方式、临床特征、合并疾病和药物相互作用等，都可能增加不良反应风险，进而导致他汀不耐受。

表2 他汀不耐受的危险因素

考虑转氨酶和CK升高在临床中相对常见，其他药物如糖皮质激素、抗精神病药物以及多种内分泌、风湿免疫、神经系统疾病等均可能导致转氨酶和CK升高，临床中应注意鉴别。

（2）主观因素

肌肉疼痛以及无力等不良反应的严重程度和能否耐受受患者主观因素的影响，一些可能影响患者主观感受、认知，进而影响他汀不耐受判断的因素。

主观因素主要包括：反安慰剂/反药物效应及大众媒体的负面报道导致患者对他汀类药物的负面认知等。

准确而言，主观因素不应列为他汀不耐受的危险因素，但其可能影响他汀不耐受的诊断与处理。

➤反安慰剂/反药物效应

✧SAMSON研究显示，他汀类药物治疗组患者平均症状评分显高于无治疗组，但与安慰剂组无显著性差异（P=0.388），反安慰剂比率为90%。

✧Penson等的一项荟萃分析结果显示，开放标签阶段他汀类药物治疗者的不良反应发生率更高，38%~78%的他汀不耐受归因于反药物效应。

➤媒体的负面报道影响他汀使用

✧丹麦一项全国性研究表明，他汀类药物相关负面新闻报道显著增加早期停药风险，正面报道则与之相反。

✧Khan等评估了他汀类药物不良反应相关网站数量与他汀不耐受患病情况的关联。研究显示，英语国家他汀类药物不耐受患病率最高，他汀类药物不良反应网站数量也最多，这两个变量显著相关。

专家意见4：他汀不耐受发生与诊断的影响因素较多，主要受客观因素如药物相互作用等的影响。主观因素在他汀类药物不良反应的发生与诊断中起到一定的作用，需仔细甄别。

（1）他汀类药物相关肌肉症状的处理流程

建议使用他汀类药物相关肌肉症状临床指数（SAMS-CI）辅助判断（表3）：

＜7分：肌肉症状不大可能与他汀类药物相关；

7~8分：肌肉症状可能与他汀类药物相关；

9~11分：肌肉症状很大可能与他汀类药物相关。

表3 他汀类药物相关肌肉症状临床指数（SAMS-CI）量表

➤出现他汀类药物相关肌肉症状和（或）CK>4×ULN时：

✧在症状缓解后恢复他汀类药物使用，并对剂量和种类进行必要的调整。

➤如果再次使用他汀类药物后症状复发，尤其是CK升高至>4×ULN时：

✧可减量或联合使用低强度他汀类药物与非他汀类药物（用于部分他汀不耐受）或单独使用非他汀类药物治疗（用于完全他汀不耐受）。

 图2 他汀类药物相关肌肉不良反应的处理流程

（2）肝功能异常的处理流程

如出现转氨酶异常，首先排除危险因素并判断与他汀类药物的相关性。如果ALT/AST升高至≥3×ULN及合并总胆红素升高，应酌情减量或停药。

 图3 肝功能异常的处理流程

专家意见5：发现他汀不耐受时，应仔细评估和纠正可改变的危险因素，从而提高患者对他汀类药物的耐受性。如果出现严重不良反应，无论是否与他汀类药物有因果关系，都应及时处理。若出现他汀类药物相关肌肉症状和（或）CK>4×ULN，需停用他汀类药物，并密切监测。若ALT/AST升高至≥3×ULN及合并总胆红素升高，应酌情减量或停药，2~4周后复查转氨酶。

（3）他汀不耐受患者降脂药物治疗方案调整

尽管有多种治疗选择，起始中等强度他汀类药物仍是我国人群血脂管理的标准方案。将单用非他汀类药物替代他汀类药物，应视为已确诊他汀不耐受患者的最后解决方案，而非血脂管理的常规治疗方案（表4）。

表4 他汀不耐受的处理方法

➤部分他汀不耐受患者处理方法的循证证据

✧一项研究纳入120例高脂血症患者，随机分为脂必泰胶囊治疗组60例，辛伐他汀对照组60例，观察脂必泰胶和辛伐他汀的疗效和安全性。研究结果显示，脂必泰降脂效果和辛伐他汀相当，但安全性更优。

✧一项研究纳入80例冠心病高危患者，按治疗方法不同将其分为参照组和治疗组。参照组患者给予单用阿托伐他汀，治疗组患者在参照组基础上加用脂必泰，两组患者均持续治疗8周。治疗后，治疗组患者的血脂、肝肾功能指标水平显著改善，且CK显著低于对照组。

✧一项纳入83项临床研究的荟萃分析，旨在比较成人中不同剂量水平他汀类药物的肌肉安全性。研究结果显示，中等强度阿托伐他汀的肌肉耐受性优于等效的辛伐他汀和普伐他汀。

➤完全他汀不耐受患者处理方法的循证证据

✧CLEAR Outcomes试验是一项双盲、随机、安慰剂对照试验，旨在评估贝派地酸对比安慰剂的安全性和有效性。研究结果显示，贝派地酸治疗与较低的主要不良心血管事件（心血管疾病死亡、非致命性心肌梗死、非致命卒中或冠脉血运重建）风险相关。

专家意见6：对于部分他汀不耐受患者，调整他汀类药物种类、剂量、给药频率后通常可继续使用他汀类药物，也可选择天然的他汀制剂，若血脂不能达标应联合非他汀类药物。对于完全他汀不耐受的患者需换用非他汀类药物。

《他汀不耐受的临床诊断与处理中国专家共识》制定目的在于：

✧提高我国人群他汀类药物使用率；

✧减少简单的他汀类药物停用现象；

✧夯实他汀类药物在血脂管理中的基石地位；

✧提升我国人群血脂达标率。