郑刚教授：最新药理学药物和心血管药物治疗策略（上篇）

司美格鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，已被证明是减少热量饮食和增加体力活动的辅助手段，用于慢性体重管理：①肥胖[体重指数（BMI）≥30 kg/m²]或超重（≥27~29.9 kg/m²）和体重相关并发症（如T2D）、高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停或CVD的成年人；②年龄和性别BMI≥95百分位（肥胖）且体重超过60 kg的12岁及以上青少年。

司美格鲁肽可降低T2D患者的心血管不良事件风险，但尚未研究它是否可以降低非T2D患者与超重和肥胖相关的心血管风险，最近发表的两项试验对此进行了探究。

SELECT心血管结局试验将17 604名BMI≥27 kg/m²但无T2D的超重患者随机分为司美格鲁肽（2.4 mg皮下注射，每周一次）或匹配的安慰剂组^[1]。研究显示，与安慰剂组相比，司美格鲁肽治疗可将患者的主要不良心血管事件（MACE，包括心血管死亡、非致命性心肌梗死和非致命性卒中）发生率降低约20%（6.5% vs 8.0%；HR=0.80）。司美格鲁肽组患者的胃肠道事件和代谢不良事件发生率较高，但总体安全性与耐受性良好。

OASIS试验纳入667名BMI≥30 kg/m²或合并体重相关并发症的BMI≥27 kg/m²的成年人随机分为司美格鲁肽（50 mg 口服）或安慰剂组^[2]。68周后，司美格鲁肽组的平均体重较基线下降了15.1%，而安慰剂组下降了2.4%（差异12.7个百分点；P<0.0001）。司美格鲁肽组有更多的患者体重下降≥5%（85% vs 26%）、≥10%（69% vs 12%）、≥15%（54% vs 6%）和≥20%（34% vs 3%）（所有P<0.0001），但司美格鲁肽组患者的胃肠道不良事件发生率更高（80% vs 46%）。因此，在没有T2DM的超重或肥胖成年人中，与安慰剂相比，司美格鲁肽达到了有临床意义的体重下降。

射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患病率正在上升，特别是在肥胖患者中，但降低BMI药物的效果从未在这一人群中进行过分析。STEP HFpEF试验将529名BMI≥30 kg/m²的HFpEF患者随机分为司美格鲁肽（2.4 mg皮下注射，每周一次）或安慰剂组，为期52周^[3]。与安慰剂相比，司美格鲁肽降低了体重（13.3 vs 2.6%；P>0.001），改善了以患者为中心的生活质量（QoL），包括堪萨斯城心肌病问卷（16.6 vs 8.7分；P<0.001）和6分钟步行试验（6 MWT）距离（21.5 vs 1.2米；P<0.001）；NT-proBNP（-20.9 vs 5.3；P<0.05）和C反应蛋白（CRP）（49% vs 9%；P<0.001）水平也显著降低。因此，与安慰剂相比，在HFpEF患者中，司美格鲁肽可降低体重和心衰相关症状，提高运动耐受性。生活质量的改善是否是由体重减轻引起尚不确定。尽管该试验对MACE的疗效不足，但检测到HF住院或HF紧急就诊的减少（1例 vs 12例事件；P<0.05）。这些结果支持需要进行进一步的随机对照试验，研究新的减肥药物对HFpEF、T2D和肥胖患者的影响。

替尔泊肽是一种葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 (GIP) 和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体双重激动剂，可作为饮食和运动的辅助手段，改善T2D成人的血糖控制^[4]。SURMOUNT-2的2期试验比较了1 514名超重或肥胖和T2D成年人（平均体重、BMI和糖化血红蛋白[HbA1c]：分别为100.7 kg、36.1 kg/m²和8.02%）中替尔泊肽与安慰剂的疗效和安全性^[5]。患者被随机分配到每周一次的皮下注射替尔泊肽（10或15 mg）或安慰剂组。

在第72周，与安慰剂组（3.2%）相比，替尔泊肽使平均体重降低了12.8%（10 mg）和14.7%（15 mg），与安慰剂（2.8%）相比，HbA1c降低了55.3%（15 ml）和50.2%（10 mg）至<5.7%。接受15 mg替尔泊肽治疗的患者中，51.8%和34.0%的体重减少≥15%和≥20%，而接受安慰剂治疗的患者分别为2.6%和1.0%。与安慰剂相比，合并剂量的替尔泊肽显著降低了收缩压（-7.2 vs -1.0 mmHg）、空腹甘油三酯（-28.6vs -5.8%）和非高密度脂蛋白胆固醇（-6.6 vs 2.3%) 。因不良事件而停药的比例在10 mg替尔泊肽组为3.8%，在15 mg替尔泊肽组为7.4%。因此，每周一次的替尔泊肽（10mg和15mg）显著降低了肥胖和T2D成年人的体重，其安全性与其他基于肠促胰岛素的体重管理疗法相似。

在另一项随机对照试验中，972名超重或肥胖患者，至少有一种肥胖相关并发症（不包括T2D），在12周的强化生活方式干预后体重减轻≥5.0%，被随机分为替尔泊肽组或安慰剂组^[6]。在第72周，替尔泊肽组和安慰剂组的平均体重减轻分别为18.4%和2.5%（P<0.001）。与安慰剂组相比，接受替尔泊肽治疗的参与者体重分别降低了≥10%（76.7% vs 8.9%）、≥15%（65.4% vs 4.2%）和≥20%（44.7% vs 2.2%）（均P<0.001）。因此，在最初通过强化生活方式干预减肥后，替尔泊肽使超重/肥胖患者的体重大幅增加。

近日，在2024年美国心脏协会科学年会（2024 AHA）上发表的SUMMIT试验也显示，替尔泊肽可显著降低肥胖合并HFpEF患者的心血管死亡和心衰恶化风险复合终点事件38%，且可改善生活质量。

对降低AMI患者MACE风险和代谢结果的新药的需求尚未得到满足。DAPA-MI研究将4 017名来自两个注册中心（瑞典的SWEDEHEART试验和英国的MINAP试验）的无T2D或CHF、AMI和左心室收缩功能受损的患者随机分配到达格列净（10 mg od）或安慰剂组^[7]。

研究的主要结局是使用胜率分析方法的分层复合结果。治疗1年后，对包括所有七个组成部分的主要分层综合结果的分析表明，达格列净的获胜率明显高于安慰剂（达格列净为32.9%，安慰剂为24.6%；获胜率为1.34）。

这一益处主要是由心脏代谢成分、判定的HF住院、新诊断的T2D、NYHA功能分级以及从基线到最后一次试验随访的体重下降≥5%所驱动。然而，两个治疗组的心血管死亡时间/HF住院时间的复合值相似。然而，由于排除了T2D和CHF患者，与其他MI试验相比，入选人群的心血管事件风险较低。

通心络是一种由12种中草药和昆虫组成的药物，用于治疗CVD，特别是冠心病，并联合常规西药应用。尽管活性成分和确切的作用机制尚不清楚，但其心脏保护作用与芍药苷、人参皂苷Rg1和人参皂苷Rb19的含量有关^[8-9]。在3 777名近期（症状发作24小时内）ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者中研究了通心络的疗效和安全性^[8-9]。通心络作为辅助治疗，除了指南指导的治疗外，还降低了30天主要不良心脑血管事件（MACCE，心脏死亡、复发性心肌梗死、紧急冠状动脉血运重建和卒中的复合事件）的主要终点（3.4% vs 5.2%；HR=0.64），以及心脏死亡、复发性心肌梗死和严重STEMI并发症的次要结局，但在卒中方面没有差异^[10]。到1年时，通心络组的MACCE（HR=0.64）、心脏死亡（HR=0.73）、心肌梗死（HR=0.26）和卒中（HR=0.44）的发生率仍然较低，在严重出血方面没有显著差异。因此，在中国STEMI患者中，使用通心络作为STEMI指南指导治疗的辅助治疗，显著改善了30天和1年的临床结果。

值得一提的是，住院期间指南指导的药物治疗（GDMT）的次优使用（住院期间仅64%和51%的患者服用β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂）或可会影响通心络的获益程度。因此，应在适当人群中进一步评估通心络的疗效，并更好地遵守指南指导的治疗。

索特西普是一种第一类融合蛋白，由与人类激活素受体IIA（ActRIIA）细胞外结构域连接的人类IgG的Fc-do-main组成，其作为转化生长因子β超家族成员的配体陷阱，从而恢复促生长激活素生长分化因子和抑制生长的骨形成蛋白途径之间的平衡^[11]。STELLAR试验研究了索特西普（每3周0.3~0.7 mg/kg）与安慰剂对163名肺动脉高压成年患者的影响[世界卫生组织（世界卫生组织）功能II级或III级] ^[12]。研究的主要终点是第24周时患者的6MWT较基线的变化。9个次要终点包括:多组分改善的患者比例，PVR、NT-proBNP和WHO FC分级改善，至临床恶化或死亡的时间，PAH-SYMPACT评分（身体影响、心肺症状和认知/情绪影响）的改善等。

研究显示，与安慰剂相比，在常规治疗基础上加用索特西普，有助于改善患者的6 MWT距离（1.0 m vs 34.4 m）。除此之外，索特西普还可显著改善除PAH-SYMPACT认知、情绪影响领域评分以外的其他8个次要终点。但索特西普组患者的鼻出血、头晕、毛细血管扩张等不良事件发生率有所增加。

该研究的主要局限性包括世界卫生组织功能II级或III级患者中某些形式的肺部疾病动脉高压，基线肺血管阻力值至少为400 (dyn·s)/cm⁵,这并不反映临床指南中肺动脉高压的更广泛血流动力学定义）^[13]；短期治疗不能建立长期持久的治疗反应；该试验既不是为了研究索特西普对死亡率的影响而设计的，也没有动力。

袢利尿剂是旨在减少急性心力衰竭（AHF）患者容量超负荷和充血的治疗基石，但一些患者尽管接受了高剂量的袢利尿剂治疗，仍表现出液体超负荷。在这些患者中，袢利尿剂与噻嗪类利尿剂的联合使用（所谓的“序贯肾单位阻断”）显著增加了利尿作用，但这种方法在AHF住院患者中的安全性和有效性尚不清楚。

CLOROTIC试验将230名AHF患者随机分为两组，一组接受氢氯噻嗪（HCTZ 25~100mg）或在基础静脉注射呋塞米进行安慰剂治疗^[14]。与安慰剂组相比，HCTZ组患者在随机化后72h和96h的利尿作用更强（1 775 vs 1 400 mL；P<0.05），体重下降幅度更大（2.3 vs 1.5 kg；P<0.002）。两组患者报告的呼吸困难没有差异。值得注意的是，使用HCTZ的患者更常出现肾功能受损（肌酐升高26.5μmoL/L或估测肾小球滤过率[eGFR]降低>50%；HCTZ vs 安慰剂组：46.5% vs 17.2%；P<0.001）。两组患者在死亡率、住院时间或再住院方面没有差异。然而，在随访期间，研究人员并没有监测到肾功能和电解质的变化情况，因此尚不清楚肾功能下降是否只是暂时性的事件。因此，仍需进行进一步研究来明确袢利尿剂与噻嗪类利尿剂联合治疗失代偿性HF的安全性和有效性^[15]。

呋塞米是HF患者最常用的袢利尿剂，但托拉塞米具有更高的生物利用度（80~100% vs 10~100%，这使得口服和静脉注射剂量之间的等效性为1:1，而呋塞米等效性为2:1），并且它的半衰期（分别为3~6对1.5 ~3小时）比呋塞米长^[16]。此外，在临床前研究中，托拉塞米降低了心肌纤维化、醛固酮分泌和血浆NT-proBNP水平，并改善了心室重塑^[17]。

TRANSFORM-HF试验比较了托拉塞米和呋塞美对2 859名因HF住院患者的全因死亡率的影响，无论射血分数如何。^[18]。尽管预先指定的主要假设是，与呋塞米相比，托拉塞米可以将全因死亡率降低20%，但随机化12个月后，两组射血分数降低的心衰（HFrHF）、射血分数轻度降低的心衰（HFmrHF）或射血分数保留的心衰（HFpHF）的患者的全因死亡率（26.1% vs 26.2%；HR=1.02）或全因住院率（HR=0.94）没有差异。

然而，这项研究有重要的局限性。实际样本量比方案小50%，因此亚组分析可能存在严重偏差。此外，患者退出率远高于预期。在随访期间经常出现停用袢利尿剂和交叉用药的情况。最后，袢利尿剂剂量的选择由临床医生自行决定。因此，未来仍需进行头对头研究探究袢利尿剂单药的疗效。

在AF患者中，应用VKAs或DOACs预防卒中风险至关重要。由于与华法林相比，进行DOACs治疗患者的全身性栓塞/卒中和颅内出血更低，严重颅外出血风险类似，因此目前DOAC是首选药物，^[19]。然而，虚弱的老年AF患者仍接受VKAs治疗，这主要是因为这一人群在DOAC的关键试验中被排除或代表性不足。

为了评估是否应将接受VKA治疗的体弱老年AF患者转为DOAC，本研究纳入了1330名体弱老年AF患者（平均年龄83岁，格罗宁根虚弱指标[GFI]中位数4，CHA2 DS2-VASc平均评分4），并随机分为两组：试验组患者从国际标准化比值（INR）指导的VKA治疗转为DOAC；对照组患者继续VKA治疗^[20]。研究中包括了eGFR<30 mL/min/1.73 m²或瓣膜性AF患者。

由于安全问题，该试验提前停止。因为从INR指导的VKA治疗转向基于DOAC的治疗与主要和/或临床相关的非主要出血并发症的风险增加有关（HR=1.69），而血栓代谢事件没有减少（HR=1.26）。出血多发生在100天后，并随着时间的推移而增加。从VKA转换到DOAC治疗大出血的HR为1.52，复合结局缺血性和/或出血性卒中的HR为1.30，全因死亡率为0.96。

值得一提的是，在研究期间，老年患者治疗的目标范围内时间(TTR)处于65.3%~74.0%之间。因此，本研究结果表明，在没有明确指征的情况下，对于虚弱的老年AF患者，不应考虑将INR指导的VKA管理稳定的患者（TTR约为70%）转换为NOAC。

然而，鉴于DOAC与华法林的显著进步，需要进一步的研究来评估TTR低的虚弱AF患者是否可以从VKA转换为NOAC中受益，并为老年和虚弱AF病人建立最佳的抗凝策略。

AZALEA-TIMI-71 2期试验，在1287名缺血性卒中风险中危的AF患者中，比较了两剂Abelacimab（每月一次皮下注射）（一种新型因子XI/XIa抑制剂）和利伐沙班的疗效（中位CHA2DS2VASc评分=5分）^[21]。

由于与利伐沙班相比，Abelacimab组的主要和临床相关非主要出血减少幅度大于预期，因此试验提前终止。

利伐沙班组大出血或临床相关非大出血的合并率为8.1%/百人-年，90和150 mg阿贝拉单抗组分别为1.9%/百人-年（HR =0.23）和2.7%（HR=0.33）（两者均P<0.001）。利伐沙班组大出血的发生率为3.7%，90 mg和150 mg阿贝拉单抗组为0.7%（HE=0.19）和1.0%（HR=0.26）。胃肠道出血的相应发生率分别为2.1%、0.1%和0.1%（均P=0.008），临床相关非大出血的相应发病率分别为4.6、1.1（HR=0.25）和1.8%（HR=0.39）。

利伐沙班的净临床结局（缺血性卒中、全身性栓塞、严重或临床相关的非严重出血和全因死亡的综合）为11.1%和5.6%。90和150 mgAbelacimab的阳性率分别为5.6%（HR=0.49）和5.5%（HR=0.49）。

然而，这项研究并没有为检测心源性栓塞事件方面的差异提供动力。这些结果表明，与利伐沙班相比，在两种测试剂量下，Abelacimab很少引起AF患者的出血事件，CHA2DS2-VASc评分也很高。正在进行的3期试验评估了Abelacimab150 mg与安慰剂在被认为不适合抗凝的AF患者中的安全性和有效性。

亚临床AF是一种持续时间短的无症状事件，只能通过起搏器或除颤器的长期连续心电图（ECG）监测来检测。尽管亚临床AF与卒中风险增加2.5倍有关，但口服抗凝药物的益处尚不确定。

ARTESIA试验测试了阿哌沙班（5 mg bid）与阿司匹林（81 mg od）在4 012名患者（31.6%的女性）中的疗效，这些患者的CHA2DS2-VASc平均评分为4分，亚临床AF持续6 min~24h^[22]。经过3.5±1.8年的随访，阿哌沙班组55名患者（每患者年0.78%）和阿司匹林组86名患者（1.24%患者年；HR=0.63；需要人数[NNT] 217）出现了卒中或全身性栓塞的主要终点。

在接受治疗的人群中，阿哌沙班组和阿司匹林组的大出血率分别为1.71%和0.94%（HR=1.80，NNH 130）。阿哌沙班组和阿司匹林组在全因死亡或心血管死亡方面没有差异。因此，在亚临床AF患者中，即使阿哌沙班导致卒中或全身性栓塞的风险低于阿司匹林，但与阿司匹林相比，大出血风险的增加超过了其益处。

尽管CVD是全球死亡的主要原因，但其药物治疗仍然不是最佳选择。因此，开发更有效、更安全的新型药物的需求显然没有得到满足，未来仍需进行更多探索，以更好地服务CVD患者。

专家简介

郑刚 教授

•现任泰达国际心血管病医院特聘专家，济兴医院副院长

•中国高血压联盟理事，中国心力衰竭学会委员，中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长、中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员。天津医学会心血管病专业委员会委员，天津医学会老年病专业委员会常委。天津市医师协会高血压专业委员会常委，天津市医师协会老年病专业委员会委员，天津市医师协会心力衰竭专业委员，天津市医师协会心血管内科医师分会双心专业委员会委员。天津市心脏学会理事、天津市心律学会第一届委员会委员，天津市房颤中心联盟常委。天津市医药学专家协会第一届心血管专业委员会委员，天津市药理学会临床心血管药理专业委员会常委。天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委

•《中华老年心脑血管病杂志》编委，《中华临床 医师杂志》（电子版）特邀审稿专家，《中华诊断学电子杂志》审稿专家，《华夏医学》杂志副主编，《中国心血管杂志》常务编委，《中国心血管病研究》杂志第四届编委，《世界临床药物》杂志编委、《医学综述》杂志会编委、《中国医药导报》杂志编委、《中国现代医生》杂志编委、《心血管外科杂志（电子版）》审稿专家

•本人在专业期刊和心血管网发表文章948篇其中第一作者759篇，参加著书11部

•获天津市2005年度“五一劳动奖章和奖状” 和 “天津市卫生行业第二届人民满意的好医生”称号