肥厚型心肌病(HCM)是一种以心肌肥厚为特征的遗传性心脏病1，其临床表现具有高度异质性2，主要症状包括胸痛、劳力性呼吸困难、心悸及晕厥等，甚至出现严重并发症，导致病情恶化或死亡，是年轻人发生心源性猝死的重要原因1。
2024年11月7日-10日，第35届长城心脏病学大会（GW-ICC 2024）暨亚洲心脏大会（AHS 2024）在北京盛大召开。在11月9日举行的主题为“肥厚型心肌病治疗新纪元”的午间会上，首都医科大学附属北京安贞医院马长生教授、首都医科大学附属北京安贞医院董建增教授、中国医学科学院阜外医院张健教授、中国医学科学院北京协和医院田庄教授、贵州省人民医院吴强教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院金玮教授等多名专家聚焦HCM治疗领域的最新进展，对HCM治疗管理进行了深入探讨。
会议伊始，首都医科大学附属北京安贞医院马长生教授指出，目前HCM面临着治疗手段有限、患者症状难以改善的困境，希望通过今天的会议，能够进一步推动肥厚型心肌病的研究和治疗，开启HCM全新的治疗时代。
自1958年首次在猝死病例中观察到心肌肥厚现象以来，HCM的研究和认识经历了长足的发展。在此期间，HCM的诊断技术与治疗方案均实现了重大突破，构建了一套全面且系统的诊疗框架。HCM的管理核心在于减轻症状、改善心脏功能、延缓疾病进展。其治疗手段已逐渐多元化，涵盖药物治疗、介入性治疗及外科手术等多个维度。董建增教授强调：“近年来，心肌肌球蛋白抑制剂的问世为HCM的治疗带来了革命性的变化，此类药物能够有效减轻左心室流出道梗阻，且已有相关药品成功上市。此外，猝死风险评估的精细化策略也为HCM患者提供了更为精确的治疗导向。”
董建增教授指出：“一些新的探索中的非药物治疗手段，如冠状动脉射频消融术等，有望为HCM患者提供更加微创的治疗选择。心肌肌球蛋白抑制剂等创新药物治疗策略的涌现，预示着HCM治疗模式即将迎来重大变革。期待随着新药物和治疗方法的出现，能够以实现更精准高效的管理，为患者带来更光明的康复前景。”
肌球蛋白是心肌收缩过程的核心蛋白质成分，自1864年首次被发现以来，肌球蛋白深入研究不断揭示了心肌收缩机制的分子层面基础。张健教授介绍道， 1954年提出的肌丝滑行假说，以及随后于1957年建立的横桥摆动模型，为理解心肌收缩的动态机制提供了坚实的理论基础。肌小节作为心肌收缩与舒张的基本单位，其中主要由肌球蛋白构成的粗肌丝与主要由肌动蛋白构成的细肌丝之间，藉由肌球蛋白-肌动蛋白横桥形成和分离的循环实现相对滑动，从而导致心肌的收缩和舒张。
进入21世纪，针对心肌肌球蛋白的研究取得了突破性进展。2016年，一种名为MYK-461（玛伐凯泰）的小分子选择性肌球蛋白抑制剂被成功筛选并开发3。玛伐凯泰通过与心肌肌球蛋白的可逆性结合，减少肌球蛋白和肌动蛋白横桥过量形成，以减轻心肌的过度收缩，并改善舒张功能3,4,5,6。在动物实验模型中，玛伐凯泰展现出预防或减轻左心室肥厚的效果。随后其在用于HCM患者的EXPLORER-HCM7、VALOR-HCM8和针对中国HCM人群的EXPLORER-CN9等研究中均展现出显著改善左心室流出道（LVOT）梗阻及临床症状的疗效和良好的耐受性。玛伐凯泰于2022年4月28日获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，两年后的2024年4月24日，其在中国获批用于治疗纽约心脏协会(NYHA)心功能分级Ⅱ-Ⅲ级的梗阻性HCM成人患者，以改善运动能力和症状。
张健教授对此评价道：“肌球蛋白的深入研究不仅极大地深化了我们对心肌收缩机制的认知，而且为HCM的治疗开辟了新的途径。玛伐凯泰的开发与应用，是基础研究向临床转化的重要实例，它显著改善了梗阻性肥厚型心肌病患者的临床症状，提升患者健康相关的生活质量，为HCM的治疗领域带来了新的曙光与希望。
“梗阻性HCM的传统治疗药物，如β受体阻滞剂，尽管能在一定程度上降低左室流出道压差，但研究显示其并不能有效提升患者活动耐量。” 中国医学科学院北京协和医院田庄教授指出。玛伐凯泰通过选择性抑制心肌肌球蛋白，减轻心肌过度收缩10，显著改善左心室流出道（LVOT）压差的同时，改善梗阻性肥厚型心肌病患者的症状和运动能力6,11，为HCM患者提供了一种全新的治疗选项。
多项临床研究验证了玛伐凯泰的治疗潜力，该药物能够显著提升梗阻性肥厚型心肌病患者的峰值摄氧量（pVO2），改善NYHA心功能分级，并有效降低左室流出道压差7,9。尤为值得一提的是，长期随访研究EXPLORER-LTE的180周数据进一步证实了玛伐凯泰在持续降低LVOT压差及改善N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平方面的显著成效，患者的临床症状得到了明显缓解12。在一项旨在探究有症状的严重梗阻性肥厚型心肌病患者服用玛伐凯泰是否可有效降低室间隔减容治疗（SRT）需求的3期随机双盲、安慰剂对照研究中，玛伐凯泰应用16周使得82%患者不再符合SRT治疗指征要求8。针对我国梗阻性 HCM 人群开展的EXPLORER-CN研究中，玛伐凯泰同样展示了对左心室流出道（LVOT）压差显著改善，同时在包括临床症状、健康状态、心脏生物标志物等也均观察到改善。在安全性方面，玛伐凯泰在中国梗阻性 HCM 患者中耐受性良好，并表现出与既往研究一致的安全性特征9。
对此，作为EXPLORER-CN研究主要研究者，田庄教授给予高度评价：“玛伐凯泰作为一种创新性的治疗药物，不仅能够有效保持患者正常的心脏功能与运动耐力，还能显著降低HCM患者的LVOT压差，其在国内的广泛应用前景值得期待。对其在未来能否将进一步在非梗阻性HCM患者减轻心肌肥厚、减少房颤及猝死风险等方面有所表现也寄予厚望。”
在制定HCM治疗方案时，需个体化考量，全面评估风险、疗效、技术水平及远期生存影响。室间隔减容手术，包括外科手术与介入疗法，已有几十年的发展历史。医生应综合考虑风险、疗效，为患者提供最优化治疗策略。
近年来，随着技术革新，产生了更多室间隔减容手术方面的探索。贵州省人民医院吴强教授对部分国内外探索性手术进行了介绍：“一项探索性技术是经心尖穿刺至心肌肥厚部位，通过精准释放射频能量毁损肥厚心肌组织，结果显示即刻与中期压差下降效果均较好。然而，值得注意的是，此项技术需全程依赖超声引导，且仍存在较高的心脏组织损伤的风险。另一项值得关注的探索是将放疗对组织破坏的理念应用与心肌肥厚的治疗，结合放疗与立体定向技术，也在研究中得到了较好的结果。”
吴强教授强调，室间隔减容术作为药物治疗无效的HCM患者的最终治疗选择，其技术创新与临床研究仍在不断推进。随着治疗手段日益多样化，医生能够为更多患者提供有效的治疗方案。然而，为精准制定最适合患者的个体化治疗方案，仍需深入探索与研究，以期在提升疗效的同时，最大限度地降低并发症风险。
在本次专业医学研讨会最后，田庄教授与吴强教授就一梗阻性肥厚型心肌病虚拟病例（45岁男性梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）患者的治疗策略展开了深入探讨。该患者主诉活动后胸闷、气短，有家族心脏病猝死及HCM病史，临床检查显示左室肥厚，室间隔最厚20mm，静息时流出道压差35mmHg，Valsalva动作后升至70mmHg。尽管正接受酒石酸美托洛尔，但疗效不佳）的治疗优先选择创新药物还是创新室间隔减容术进行了讨论。
针对后续治疗方案的选择，田庄教授着重指出，药物治疗尤其是新药肌球蛋白抑制剂玛伐凯泰应优先考虑，该药物已被证实能有效降低患者的左室流出道压差。她同时提到，尽管新药为患者提供了新的治疗选项，但仍需继续探索有创性治疗方法，以应对药物治疗无效或患者无法耐受的情况。
吴强教授同样认同此患者应优先选择玛伐凯泰进行药物治疗，同时进一步强调，新药玛伐凯泰的问世极大地推动了心内科领域的创新，为患者带来了更为丰富的治疗选择。他主张，在临床实践中，应基于患者的风险与获益比来制定个性化的治疗方案，同时提供更多治疗选择以满足患者的治疗偏好，达到最佳的远期预后效果。
两位专家达成共识认为，药物治疗，尤其是玛伐凯泰的应用，应作为该患者的首选后续治疗方案。然而，鉴于患者对药物治疗的反应存在个体差异，室间隔消融术及外科室间隔切除术等有创性治疗方法仍不可或缺，以满足不同患者的治疗需求。因此，为患者提供多元化的治疗方案，是实现个体化治疗策略、优化患者预后的关键。
金玮教授补充道“心肌肌球蛋白抑制剂玛伐凯泰为我们打开了治疗梗阻性肥厚型心肌病的新篇章。我们期待今日成为新纪元的起点，未来在临床实践中，借助玛伐凯泰这一药物，我们能够更规范地诊治肥厚型心肌病，为患者提供更优质的治疗方案和更多元化的治疗选择。”
