滤泡性淋巴瘤知多少？

文摘 2025-01-02 19:50 上海

滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）是来源于滤泡生发中心细胞的惰性 B 细胞肿瘤。在西方国家FL约占所有非霍奇金淋巴瘤（nonhodgkin lymphoma，NHL）的50%，在中国FL约占NHL的13%。以弥漫性淋巴结肿大、骨髓受累和脾肿大为特征。此次小编总结滤泡性淋巴瘤的近期研究结果，以飧读者。

疾病概述及临床表现

肿瘤性滤泡主要由不同比例的中心细胞和中心母细胞组成。中心细胞的核有裂沟，称为小核裂细胞；中心母细胞细胞大，核圆形或分叶状，称为无核裂细胞。免疫表型检测显示，FL的肿瘤细胞具有正常生发中心细胞的免疫表型，表达CD19、CD20、CD10 和单克隆性表面免疫球蛋白。约90%病例的肿瘤细胞表达BCL2，而正常滤泡生发中心B细胞为BCL2阴性；几乎所有肿瘤细胞都表达BCL6。FL的特征性细胞遗传学改变是t（14；18），其结果是14号染色体上的 lgH 的基因和18号染色体上的BCL2基因拼接，导致BCL2基因的活化,以及BCL2蛋白的高表达，约85%的患者有骨髓累及，脾的白髓和肝脏的汇管区也常有肿瘤细胞浸润。在治疗上FL以保守治疗为主，化疗反应好，但不能治愈，病程长，反复复发或转化成侵袭性。

诊断

FL与次级淋巴滤泡内的生发中心（GC）B细胞保持相同的分化状态。其肿瘤细胞由中心细胞（小至中等大小细胞）和中心母细胞（大细胞）混合组成，临床侵袭性随着中心母细胞数量的增加而增加。WHO依据高倍视野（hpf）下中心母细胞数量进行分期：Ⅰ级FL有0~5个中心母细胞/hpf（滤泡小裂），Ⅱ级FL有6~15个中心母细胞/hpf（滤泡混合），Ⅲ级FL有15个以上中心母细胞/hpf（滤泡大细胞）。Ⅲ级又分为存在中心细胞的Ⅲa级和存在成片中心母细胞的Ⅲb级。而Ⅲb级FL在临床和生物学上更类似DLBCL，并按此治疗。

随着时间的推移，10%~70%的患者会发生FL向DLBCL的组织学转化，每年的风险为2%。

诊断

自抗 CD20 单克隆抗体 利妥昔单抗（Rituximab）问世以来，复发或难治性 FL 患者的生存得到了改善，生存期得以延长至 20 年。据此，中国CSCO及美国NCCN指南推荐，以CD20单抗（利妥昔单抗、奥妥珠单抗）为基础的联合免疫化疗，如R-CHOP/CVP、BR方案或者R2方案为FL一线治疗首选方案。目前，在FL一线治疗中，奥妥珠单抗被证明优于利妥昔单抗，特别是在PFS和24个月内的疾病进展（POD24）方面。

来那度胺的联合使用

来那度胺（Revlimid）作为单药治疗肿瘤已取得良好的临床效果，联合治疗可对 FL 产生持久反应。虽然目前大多数患者已采用来那度胺联合利妥昔单抗作为初始治疗手段，但其有效性和安全性有待进一步验证。

通过整理国内外发表的关于来那度胺联合利妥昔单抗治疗 FL 的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）、非随机对照试验及单臂临床试验研究。评估来那度胺联合利妥昔单抗利妥昔单抗单药治疗FL的有效性（客观缓解率、完全缓解率）和安全性（不良反应）。

纳入的8项研究，研究资料较齐全。发现实验组和对照组患者在年龄、肿瘤分期、疗程及治疗策略等方面均无显著差异。8项研究的试验组均采用来那度胺联合利妥昔单。具体信息见下表。

客观缓解率：

通过对865名患者进行分析，发现ORR患者296例。采用固定效应模型对本次单臂二分类数据进行Meta分析，I2=0＜50%，且Q检验的P=0.76＞0.05。分析得出，RD=0.87，95%CI=[0.79，0.96]，合并效应量检验Z=20.17，P<0.000 01，具有统计学意义。结果显示，来那度胺联合利妥昔单抗治疗 FL 的客观缓解效果显著，客观缓解率可达 87%。P<0.00001，具有统计学意义。结果显示，来那度胺联合利妥昔单抗治疗FL的客观缓解效果显著，客观缓解率可达87%。

完全缓解率：

865名患者中，CR患者296例。采用随机效应模型对本次单臂二分类数据进行Meta分析，I2=81%＞50%，异质性较大考虑由纳入较多单臂研究引起。且Q检验的P＜0.0001，分析得出RD=0.58，95%CI=[0.50，0.67]，合并效应量检验Z=13.48，P<0.000 01，结果具有统计学意义。提示来那度胺联合利妥昔单抗治疗 FL 的疾病控制率效果可能较显著，完全缓解率为 58%，尚需纳入更多高质量随机实验研究进行汇总探索。P<0.00001，结果具有统计学意义。提示来那度胺联合利妥昔单抗治疗FL的疾病控制率效果可能比较显著，完全缓解率为58%。

不良反应：

研究筛选的8篇文献分别从中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少、贫血、疲劳、腹泻、恶心呕吐、皮疹、感染、血栓等10个方面报告了主要不良反应，对不同评价标准进行亚组分析，发现仅腹泻这一症状具有统计学意义。提示临床中应特别关注此问题。

结语

目前来那度胺联合利妥昔单抗或单独使用利妥昔单抗是晚期FL的标准一线或后续治疗选择方案，其他治疗选择方案（如PI3K抑制剂、他泽美司他和CART细胞治疗）也在持续不断发展。研究表明，涉及PI3激酶和BTK的增殖信号通路的几种小分子抑制剂具有抗FL活性。另外，EZH2抑制剂他西美司他在既往二线治疗后被FDA批准用于FL。最值得一提的是嵌合抗原受体T细胞（CART）或双特异性抗体构建体对FL的具有独特的疗效机制。鉴于这些多种潜在的非交叉反应机制，设计、优化组合策略有望改善FL的结局，甚至达到治愈的效果。所以目前我们仍迫切需要个性化的方法、具有生活质量测量的试验终点、指导可用方案及药物测序的信息。通过新药研发以及FL致病机制的持续发现，将有望改善FL患者的预后和生存质量。

参考文献：

吴柚佼,刘琳,毕小慢等.来那度胺联合利妥昔单抗治疗滤泡性淋巴瘤的有效性与安全性的系统评价Meta分析[J/OL].海南医学院学报:1-15[2023-08-23].DOI:10.13210/j.cnki.jhmu.20230320.002.

高凤华,王先火,张会来.滤泡性淋巴瘤联合用药现状与进展[J].天津医科大学学报,2023,29(02):212-217.

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