罗普司亭临床合理应用专家共识（2024年版）

文摘 2025-01-01 19:50 上海

【摘要】 罗普司亭是全球首个获批用于治疗既往对皮质类固醇、免疫球蛋白和脾切除术反应不佳的原发性免疫性血小板减少症（ITP），免疫抑制治疗效果不佳的再生障碍性贫血（AA）以及急性放射综合征（ARS）造血综合征的新一代拟肽类、长效血小板生成素受体激动剂，且在多项临床研究中显示出对于肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT）有较好的疗效及安全性。作为我国首个罗普司亭生物类似药，罗普司亭N01在成年人慢性ITP临床试验中亦显示出良好的疗效，为我国成年慢性ITP患者提供了新的治疗手段。

罗普司亭（romiplostim）是全球首个上市的新一代拟肽类、长效血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），其疗效和安全性已在不同原因所致血小板减少的治疗中得到证实，并已在多个国家或地区获批用于治疗原发免疫性血小板减少症（ITP）、急性放射综合征（ARS）及免疫抑制治疗（IST）反应不佳的再生障碍性贫血（AA）。2024年4月，我国研发的首个罗普司亭生物类似物——罗普司亭N01获得国家药品监督管理局的上市批准，其具有与罗普司亭原研药相似的质量、疗效和安全性，有望为我国患者带来更多的治疗选择，并减轻患者经济负担。鉴于目前国内尚无指导罗普司亭应用的规范性意见，中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会和白血病专家委员会组织权威专家，对罗普司亭的作用机制、临床研究数据等进行系统梳理，并基于循证医学证据和用药经验制订了本共识，以期为临床用药提供指导。

1 罗普司亭的作用机制及药代动力学、药效动力学特点

罗普司亭是一种可结晶片段（Fc）-多肽融合蛋白，可与内源性血小板生成素（TPO）竞争性结合TPO受体，激活下游信号通路，最终增加外周血液循环中的功能性血小板。此外，罗普司亭可降低抗血小板抗体水平，并通过改善调节性T细胞功能、降低炎性细胞因子水平而发挥免疫调节作用。
罗普司亭的药代动力学特征呈非线性和剂量依赖性，与靶点介导的药物处置相关。在成年ITP患者中，罗普司亭的血药浓度在给药后7～50h（中位数为14h）达峰值，消除半衰期为1～34d（中位数为3.5d），连续给药6周未观察到药物蓄积。药效动力学研究结果显示，ITP患者接受2次皮下注射（0.2～10）µg/kg罗普司亭，血小板计数（Plt）随剂量的增加而升高，而在相同罗普司亭剂量下，Plt的增加水平与基线Plt呈负相关。

2 罗普司亭的临床研究

2.1罗普司亭在ITP中的临床研究

在成年慢性ITP患者中，罗普司亭相比安慰剂可显著增加和维持Plt，相比标准治疗具有更高的血小板反应率和更低的治疗失败率。罗普司亭N01的血小板反应结果同样优于安慰剂（表1，略）。在一项使用罗普司亭156周的临床试验中，87%的患者至少获得一次血小板反应，且患者在平均67%的治疗时间中维持血小板反应；随后5年的更新分析中，95%的患者至少获得一次血小板反应，且在中位92%的访视时间中维持血小板反应，安全性和耐受性良好。

成年新诊断或持续性ITP患者应用罗普司亭也可获益，超过90%的患者获得血小板反应，部分患者在停用后达到无治疗缓解。汇总分析显示，在既往一线治疗失败的ITP患者中，ITP持续时间≤1年和>1年组中达到无治疗缓解的患者比例分别为16%和6%；罗普司亭组中血小板反应维持时间≥75%研究时间的患者比例远高于安慰剂/标准治疗组。
儿童ITP患者接受罗普司亭治疗亦可长期维持血小板反应，其中部分患儿可达到无治疗缓解，且健康相关生命质量提高。此外，汇总分析进一步表明，罗普司亭的耐受性良好，89%的患儿获得血小板反应，7%的患儿达到无治疗缓解。
2.2罗普司亭在AA中的临床研究

罗普司亭单药或联合IST可有效提升初治和IST难治AA患者的Plt，持续维持血小板反应，并诱导血液三系反应（表1，略）。罗普司亭促进AA患者血液三系反应的确切机制尚不清楚。研究发现TPO受体表达于各系造血干细胞和祖细胞，罗普司亭发挥恢复造血功能的作用可能与刺激造血干细胞和祖细胞相关。此外，在艾曲泊帕治疗无效的难治性AA患者中，罗普司亭的有效性和安全性也得到多项真实世界研究的初步验证，这些患者在转换为罗普司亭治疗后，获得血液学反应的患者比例≥70%。
2.3罗普司亭在肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT）中的临床研究

罗普司亭可有效纠正实体肿瘤及血液肿瘤患者化疗后的Plt下降，减少血小板输注，使患者恢复化疗，并降低因发生CTIT而延迟化疗或降低化疗药物剂量的风险（表1，略）。此外，罗普司亭N01用于预防和治疗CTIT的注册Ⅲ期临床研究（NCT05554913和NCT05851027）正在进行中。
2.4罗普司亭在其他疾病中的临床研究

血小板减少是造血干细胞移植（HSCT）后的常见并发症，可导致患者出血风险增加和预后不良。骨髓增生异常综合征（MDS）常伴血小板减少，其与患者生存期缩短和进展为急性髓系白血病的风险增加相关。目前已有多项探索性临床试验初步证实，罗普司亭能促进HSCT后血小板减少患者的血小板恢复，减少移植后血小板输注量，且耐受性良好（表1，略）。罗普司亭单药或联合标准治疗能改善低中危MDS伴血小板减少患者的Plt，并降低出血风险、减少血小板输注（表1，略）。罗普司亭在其他原因所致血小板减少症患者中的有效性在真实世界研究中也得到初步证实（表1，略）。研究表明，围术期血小板减少症患者在术前预防性应用罗普司亭可有效增加Plt，且耐受性良好，有助于手术安全、按期进行。针对继发于丙型肝炎病毒感染的慢性丙型肝炎、肝硬化伴血小板减少症且对标准治疗无反应者，罗普司亭可使Plt升高至符合手术条件的水平。此外，对于遗传性血小板减少症，罗普司亭可改善湿疹-血小板减少伴免疫缺陷综合征患者的血小板减少和出血倾向。

3 罗普司亭的临床应用推荐

3.1罗普司亭适应证（中国）

适用于对其他治疗（如皮质类固醇、免疫球蛋白）反应不佳的成年（≥18岁）慢性ITP患者；仅用于因血小板减少和临床条件导致出血风险增加的ITP患者，不应以将Plt恢复至正常水平作为治疗目的。
3.2罗普司亭治疗ITP患者的用法用量及剂量调整

推荐起始剂量为1µg/kg，每周皮下给药1次。出血风险较高者可从3µg/kg起始。最大给药剂量为10μg/kg每周1次。罗普司亭应采用能使Plt达到并维持≥50×10⁹/L的最低剂量。具体剂量调整方案见表2。

治疗过程中应每周监测1次Plt直至其稳定，即在不调整用量的情况下，应维持Plt≥50×10⁹/L至少4周。Plt稳定后，也应每4周监测1次Plt。此外，以最大给药剂量（10μg/kg每周1次）连续给药4周后，若Plt仍未升高至可避免临床严重出血风险的水平，应停用罗普司亭，并给予对症处理。
3.3罗普司亭在成年及儿童ITP患者中的应用

罗普司亭可作为成年和儿童ITP患者二线治疗的首选药物。儿童ITP患者和持续性或新诊断ITP成年患者的起始剂量和剂量调整方案与慢性成年ITP患者相同。若患者Plt稳定在（50～100）×10⁹/L以上超过6～12个月可尝试减停TPO-RA。也可在2～3个月内通过周期性降低用药剂量至最低可用剂量进行逐步减停，并应综合考虑患者的出血史和创伤风险、有无使用抗凝药物或血小板抑制剂、既往3～6个月有无接受紧急治疗以及增加其他TPO-RA或罗普司亭剂量。减停过程中应至少每周监测1次Plt，停药后应持续监测Plt至少2周。
3.4罗普司亭在AA患者中的应用

对IST反应不佳的AA患者可考虑使用罗普司亭，起始剂量为10µg/kg，每周皮下给药1次，根据Plt和临床症状调整给药剂量（以5µg/kg为单位增减剂量），最大给药剂量为20μg/kg每周1次，具体可参照表3进行剂量调整。治疗过程中，调整罗普司亭剂量时应每周监测1次Plt，维持剂量时应每4周监测1次Plt。若血液三系改善持续≥8周，应减少用药剂量；如血液三系改善在减量后维持4周，应进一步减少用药剂量；随后应考虑每4周减少一次剂量（若用药剂量≤5μg/kg，考虑停止给药）。若血液三系中的任何一系在药物减量后恶化，应考虑增加用药剂量（若已停止给药，应以与停药前相同的给药剂量重新给药）；此外，若以剂量20μg/kg连续用药8周未观察到血液三系中的任何一系改善，应采取适当措施，如停止罗普司亭给药。

3.5罗普司亭在ARS患者中的应用

罗普司亭已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于ARS造血综合征治疗，以提高急性暴露于骨髓抑制剂量辐射的成年和儿童患者（包括足月新生儿）生存率。但此适应证获批仅基于ARS动物模型研究。推荐用药剂量为10µg/kg，皮下给药1次。疑似或确认暴露于剂量>2Gy的辐射后，无论是否能监测全血细胞计数，均应尽快给药。
3.6罗普司亭在CTIT患者中的应用

目前罗普司亭在国内外均尚未获批CTIT适应证，但基于TPO-RA在CTIT治疗领域的研究证据，可考虑使用罗普司亭治疗CTIT，起始剂量为（2～4）µg/kg，每周1次皮下给药，每周增加（1～2）µg/kg，最大剂量为10μg/kg，直到Plt升至（100～150）×10⁹/L。治疗过程中建议每周调整1次剂量，具体调整方法如表4所示。

4 罗普司亭临床应用注意事项

4.1罗普司亭的不良事件及处理

罗普司亭的安全性和耐受性良好，随着治疗时间的推移，发生血栓形成、骨髓纤维化等需要特别关注的不良反应比较罕见。常见不良反应为头痛（38%）、鼻咽炎（34%）、疲乏（32%）、意识模糊（31%）、上呼吸道感染（26%）、腹泻（25%）和鼻衄（25%），且大多数为轻中度。同时，在已接受脾切除的ITP患者中，不良事件发生风险并未增加。

Plt高于正常范围上限的患者理论上可能存在发生血栓形成、血栓栓塞性并发症风险。临床研究显示，罗普司亭组血栓性事件的发生率与对照组相似，这些患者既往均存在心血管疾病或血栓形成危险因素。因此，若患者存在血栓形成危险因素[包括但不限于遗传性危险因素（如凝血因子ⅤLeiden基因突变）或获得性危险因素（如抗凝血酶Ⅲ缺乏症、抗磷脂综合征）、心血管疾病史、高龄、长期卧床、恶性肿瘤、避孕药和激素替代疗法、手术/创伤、肥胖及吸烟，为降低血栓性不良事件发生风险，应严格遵循罗普司亭的剂量调整方法。

TPO-RA可能增加骨髓中网硬蛋白纤维化的风险，目前尚不确定该风险是否与罗普司亭相关。罗普司亭相关临床研究的汇总数据显示，12例（1.8%）患者发现骨髓网硬蛋白增加，但仅有少部分患者进行了骨髓活组织检查。患者在停用罗普司亭后骨髓网硬蛋白通常会减少或消失，且未发现骨髓网硬蛋白与不良临床后遗症、慢性特发性骨髓纤维化或继发性骨髓纤维化之间的相关性。在罗普司亭治疗前和治疗期间建议通过外周血涂片和全血细胞计数监测细胞形态学异常。若罗普司亭治疗失效且外周血涂片存在异常，应停用罗普司亭并进行体格检查，同时考虑对网硬蛋白进行骨髓活组织检查。

在使用抗凝药物或抗血小板药物的情况下，若停用罗普司亭，可能增加出血风险。停药后应密切监测患者的Plt，以避免出血，对症处理包括停止抗凝和（或）抗血小板治疗、中和抗凝或血小板支持。此外，TPO-RA是否促进恶性克隆演变尚无定论。在应用罗普司亭治疗AA及低危MDS的临床研究中，未观察到发生恶性克隆演变或向急性髓系白血病转化/进展风险的增加。

4.2罗普司亭在特殊人群中的应用

罗普司亭治疗儿童ITP患者（≥1岁，既往治疗反应不佳至少6个月）的安全性和耐受性良好，但尚未在1岁以下儿童患者中评估其安全性。罗普司亭在年龄<65岁与≥65岁患者间的总体安全性或有效性未见差异，因此治疗年龄≥65岁的老年患者时无需对罗普司亭进行剂量调整。有研究对186例接受罗普司亭治疗的妊娠期患者进行分析，未观察到任何对妊娠女性、胎儿和婴儿产生的安全性问题，但罗普司亭在妊娠期患者中应用的安全性仍需更多大样本研究进一步验证。罗普司亭在重度肝损害或肾损害患者中的使用经验有限，这类人群应慎用罗普司亭。

5 结语

罗普司亭作为全球首款长效TPO-RA，目前已获批用于既往治疗（皮质类固醇、免疫球蛋白、脾切除治疗）反应不佳的ITP成年和儿童患者、IST疗效不佳的AA患者以及作为ARS造血综合征的应急药物。同时，罗普司亭在CTIT患者中亦展现出良好的应用前景，且耐受性良好。此外，国内研发的罗普司亭N01在成年慢性ITP患者中显示出良好的疗效，不良反应可控，为成年人慢性ITP的治疗提供了新选择。本共识全面总结和梳理了罗普司亭现有的临床研究数据，并就罗普司亭的合理应用给出了建议，以期为罗普司亭在我国的规范化临床应用提供参考。随着罗普司亭在我国的上市和临床研究数据的不断积累，临床医生用药经验将不断丰富，本共识也将适时做出更新。

来源：中国临床肿瘤学会

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