美国血液学会年会(ASH)是全球血液学领域规模最大、水平最高的国际盛会，每年吸引全球100多个国家的数万名血液病学专家和相关医疗专业人士参会，交流和分享血液病领域的最新进展。为让血液同道、血液病患者和家属及时、有效地获得血液病领域的最新进展，北京大学人民医院血液科江倩教授团队将2024年ASH会议中的研究进展和继续教育板块的内容进行编译、总结，内容涵盖急性白血病(ALL&AML)、慢性髓性白血病(CML)、骨髓增殖性肿瘤(MPN)等，以此支持和助力关注血液病领域的同道、患者及家属。
骨髓增殖性肿瘤(MPN)是一组来源于造血干细胞的克隆性疾病，主要包括真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)和原发性骨髓纤维化(PMF)。2024年ASH年会的MPN继续教育章节，围绕MPN分子遗传学筛查、聚乙二醇干扰素α的应用、妊娠MPN、真性红细胞增多症(PV)静脉血栓二级预防策略进行了综述。江倩教授团队本期分享的专题是——MPN分子遗传学筛查：适用人群及其意义。
1、MPN致病的关键驱动突变基因包括JAK2、CALR和MPL，三者间通常呈相斥模式，导致JAK-STAT信号通路的持续激活而致病。其重现性体细胞突变特征、重现性及其临床意义总结如下：
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2、所有考虑MPN的患者均应采集外周血完善MPN驱动突变的筛查。对于怀疑PV的患者，可使用ddPCR或等位基因特异性PCR法检测JAK2 V617F突变，而对于怀疑是ET或PMF的患者，应采用NGS或多重PCR法检测相关驱动突变。
3、ICC建议，对于JAK2 V617F 突变MPN，其VAF检测最低敏感性阈值应为1%；而对于CALR和MPL 突变MPN，VAF敏感性阈值应在1-3%。由于MPN驱动基因突变(尤其是JAK2 V617F)在人群中具有较高发生率，需谨慎解释低水平VAF突变。有研究显示，MPN患者可能同时携带多个驱动突变，单细胞测序显示，这些突变通常存在于不同的亚克隆中。因此，在检测到低水平的JAK2突变时，建议同时检测CALR和MPL突变，以确保全面诊断。
4、10%-15%的ET和PMF患者并不携带JAK2、CALR、MPL驱动突变("三阴性")，对于怀疑三阴性MPN尤其是血小板增多的患者还应与CML鉴别诊断(筛查BCR::ABL融合基因)。此外，还可能是多基因风险或反应性血象异常。另有约20%的三阴性患者，可能会检出JAK2或MPL的非热点突变。因此，三阴性MPN应进行更广泛的基因筛查，包括胚系突变在内。
5、MPN患者的一级亲属发生MPN的风险显著增加，家族性MPN具有克隆性，常伴随更高风险获得典型的MPN驱动突变。
6、风险分层对于判断MPN患者的并发症、生存期和指导治疗具有重要意义。针对MF，目前存在多个预后风险分层评分系统，如下图：
注：DIPSS+ 中预后不良核型包括：复杂核型 or 1-2个细胞遗传学异常包括+8、 -7/7q-、 i(17q)、 -5/5q-、12p-、inv(3)、11q23重排。
MIPSS70中HMR突变包括：ASXL1、SRSF2、EZH2、IDH1、IDH2
MIPSS70+ 2.0中HMR突变包括：ASXL1、SRSF2、EZH2、IDH1、IDH2以及U2AF1 Q157
MIPSS70+ 2.0及GIPSS中,极高风险核型包括:-7、i(17q)、inv(3)/3q21、12p-/12p11.2、11q-/11q23，以及异常三体(不包括+8/+9，如+21，+19)的单个或多个异常
预后良好核型包括：正常核型或单独存在的13q-、+9、20q-的异常、1号染色体易位/重复、或性染色体异常，包括-Y
预后不良核型：除上述核型外的其他所有异常核型
[x]代表分数，sMF指继发性骨髓纤维化
RAS通路和TP53突变未被纳入上述评分系统中的高危分子突变(HMR)，但它们与不良预后相关。
7、驱动突变的克隆大小可评估疾病进程、风险并用于疗效监测造血干/祖细胞获得驱动突变如JAK2 V617F后，当VAF<5%，且患者血液指标正常、无明显症状时，被称为“克隆性造血(CH)”时期，通常经过5-15年，CH转化为MPN。
高VAF的JAK2 V617F突变更常见于PV，而非ET。当PV患者JAK2 V617F突变VAF>50%，预示患者有较高的疾病进展风险，如post-PV MF；有更高的静脉血栓风险，与白细胞增多症、较高的血细胞比容以及较低的血小板计数相关。然而，在PMF中，较高VAF水平的JAK2 V617F突变预示患者接受JAK抑制剂治疗有较好的治疗反应。在PMF服用JAK抑制剂期间可能出现复杂的克隆演变，通常与耐药相关。
近来，随着MPN患者接受羟基脲或干扰素治疗症状和疾病负荷得到缓解，JAK2 V617F突变的负荷也显著降低，提示JAK2 V617F突变的负荷(VAF)或可成为除血液学指标、症状、脾脏大小以外的替代疗效监测指标。此外，在移植后第180天检出MPN驱动突变预示着较高的复发风险，可用于指导早期干预。但JAK2 V617F突变负荷的检测仍需标准化。
8、针对驱动突变的治疗，除JAK抑制剂外，目前CALR单克隆抗体正在I期临床试验中。
9、除常规的分子遗传学异常的筛查手段外，新技术如SNP-array核型分析、RNA-seq、WGS、单细胞测序等具有更高的分辨率及敏感度，也为筛查MPN分子遗传学异常提供了未来具有前景的方法。
参考文献
Chee A, Mead AJ. Molecular profiling in MPN: who should have it and why?. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2024;2024(1):524-534. doi:10.1182/hematology.2024000576
编译 | 张小帅 江倩
审核 | 江倩
国家中心PI 教授
主任医师 博导
国家血液系统疾病临床医学研究中心
北京大学人民医院
北京大学血液病研究所
博士研究生
导师：江倩教授
国家血液系统疾病临床医学研究中心
北京大学人民医院
北京大学血液病研究所
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