引言
急性髓系白血病(AML)是一组造血组织来源的恶性克隆性疾病，异质性强，是我国最常见的白血病亚型，我国每年新诊断(ND)的AML患者超过4万人，且随着年龄增长，发病率显著上升，超过50%的AML发生在≥60岁的老年患者1。尽管近年来在基础研究和药物治疗方面取得了显著进展，但AML患者的生存率仍然较低，特别是老年患者，60-65岁AML患者的5年总体生存(OS)率＜25%，≥70岁患者的5年OS率不到10%1。随着研究的不断深入，研究者们发现不良基因突变是造成患者预后较差的重要原因，如异柠檬酸脱氢酶1(IDH1）突变(mIDH1)是AML的常见基因突变之一，发生率约为6%-10%，与预后较差密切相关2。
AML患者的生存现状严峻，仍存在大量未被满足的需求，尤其是mIDH1 AML患者，仍需更多有效的治疗手段来提高患者的生存率和生活质量。为此，我们特邀中国人民解放军总医院第五医学中心的胡亮钉教授就如何最大化mIDH1 AML患者的获益展开探讨。
精准靶向时代
AML患者选择日渐增多
以往AML的治疗主要依赖于化疗，如“7+3” 强化方案及去甲基化药物(HMA)和阿糖胞苷低剂量化疗1。然而，10%-40%的ND AML患者在强化化疗后无法达到完全缓解(CR)，即使初始治疗达到CR仍有约50%的患者会面临复发3。此外，部分AML患者因具有特定的基因突变或染色体异常，对化疗的反应不佳。
近年来，随着对AML发病机制的深入研究，科学家们发现了一些AML的关键分子靶点，并据此开发出了新型靶向药物。其中，BCL-2抑制剂维奈克拉(VEN)成为了不适合强化疗(unfit)AML患者的标准治疗方案1。VIALE-A研究显示，VEN联合阿扎胞苷(AZA)与单药AZA相比，带来了更长的中位OS(14.7个月 vs 9.6个月，P＜0.001)和更高效的缓解(复合CR [CRc] 率：66.4% vs 28.3%，P＜0.001)4。但仍有近4成的患者对VEN联合AZA方案不敏感，且有64%的患者发生≥3级感染不良事件4，可见泛靶点药物仍存在一定的局限性。
除了VEN这类泛靶点药物以外，还有更多的特异性靶点药物被发现，如针对FLT3突变的FLT3抑制剂：吉瑞替尼(gilteritinib)、米哚妥林(midostaurin)等；针对IDH1突变的IDH1抑制剂：艾伏尼布(ivosidenib)等；针对IDH2突变的IDH2抑制剂：恩西地平(enasidenib)等1,5。这些精准靶向药物可以针对性地作用于AML细胞的特定靶点，而不影响正常细胞，从而减少了毒副作用，提高了安全性和耐受性，为AML患者提供了更多的精准治疗选择。
以“艾”为基
提升mIDH1 AML患者获益
精准靶向时代下，改善unfit AML患者生存结局的一个重要策略是使用针对白血病发生相关突变靶点的精准靶向药物2。IDH1基因突变是AML患者中常见的基因突变类型，发生率约为6%-10%，多项研究表明其与预后较差密切相关，参与AML的发生发展，是AML的重要治疗靶点2,6。
艾伏尼布是精准靶向IDH1突变的首创、口服、强效、靶向小分子抑制剂2，在诸多临床试验中已证实其可为mIDH1 AML患者带来显著的临床获益，且耐受性良好。在针对ND unfit AML患者的AGILE研究2中，与安慰剂+AZA组相比，艾伏尼布+AZA组无事件生存期(EFS)显著改善，患者缓解后复发、进展或者死亡风险降低67％；CR率(47% vs 15%)、CR+完全缓解伴部分血液学恢复(CRh)率(53% vs 18%)和总缓解率(ORR）(63% vs 19%)显著更高；另外对于共突变患者，艾伏尼布+AZA的CR率同样高于安慰剂+AZA组(艾伏尼布+AZA组：51.7%[30/58]、艾伏尼布+AZA组：14.5%[9/62])2。长期随访数据显示：艾伏尼布+AZA相较于安慰剂+AZA显著延长了mOS(29.3个月 vs 7.9个月，P＜0.001)（图1）。提示艾伏尼布+AZA可让ND mIDH1 AML(包括共突变)患者实现更大获益2,7。在安全性方面，艾伏尼布+AZA组≥3级发热性中性粒细胞减少症发生比例(27.8% vs 33.8%)、≥3级感染发生率(13.9% vs 17.6%)均更低7。
图1. AGILE研究长期随访结果中的生存情况7
在mIDH1 AML患者移植后维持治疗方面，艾伏尼布也展现出了其独特的优势。一项多中心、Ⅰ期临床研究显示，在移植后第30-90天开始使用艾伏尼布维持治疗，2年OS率可达88%，2年PFS率可达81%，2年累积复发率仅为19%，2年累积非复发死亡率为0%（图2）。移植后6个月Ⅱ-Ⅳ级急性移植物抗宿主病的累积发生率为6.3%，无Ⅲ-Ⅳ级急性移植物抗宿主病8。提示艾伏尼布可作为IDH1突变AML患者移植后维持治疗方案，有效预防AML复发。
图2. 艾伏尼布维持治疗的OS、PFS、无移植物抗宿主病生存期和累积复发率情况8
诸多证据还提示，以艾伏尼布为基础的联合治疗方案更能为患者带来获益。在一项IB/II期研究9中，艾伏尼布+VEN±AZA治疗ND mIDH1 AML，CRc率为93%，≥5个治疗周期的应答者IDH1突变清除率为71%；中位EFS为36个月，中位OS未达到，12个月和24个月OS率分别为79%和67%。艾伏尼布联合标准化疗的方案同样为患者带来了显著的生存获益。一项评估IDH1抑制剂联合强化疗治疗伴IDH1/2突变的ND AML患者的Ⅰ期临床研究10结果表明，在艾伏尼布ND队列中，CR率、CR/CRi/CRp率分别为76%和88%（图3）；IDH1突变的清除率和MRD阴性率分别为39%和80%；在安全性方面，在诱导和巩固治疗期间联合治疗观察到的毒性与“7+3”方案或单独使用阿糖胞苷的毒性相似。
图3.艾伏尼布联合强化疗用于ND mIDH1 AML患者的缓解情况10
鉴于艾伏尼布在临床试验中表现出的良好的有效性和耐受性，最新版NCCN AML诊疗指南推荐艾伏尼布+AZA（I类）和艾伏尼布单药用于不耐受强诱导化疗及其诱导缓解后的mIDH1 AML患者治疗11。同时，中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南也推荐艾伏尼布用于mIDH1 AML患者的诱导缓解治疗12。另外，中华医学会成人急性髓系白血病中国诊疗指南（2023年版）还建议，IDH1突变、耐受强化疗AML的诱导治疗可使用化疗联合IDH抑制剂；艾伏尼布联合AZA或艾伏尼布单药治疗可用于IDH1突变、不耐受强化疗AML的诱导治疗13。中国肿瘤整合诊治指南（CACA）血液肿瘤指南（2022年版）同样指出，≥60-75岁、IDH1突变适合强化疗AML患者可使用艾伏尼布+AZA进行诱导治疗14。
IDH1抑制剂时代应精益求精
深化患者获益
在前IDH1抑制剂时代，ND mIDH1 AML患者尚无精准靶向方案。ND fit 的AML患者，以标准化疗为主要方案；而ND unfit的AML患者，则多采用HMA+BCL-2抑制剂的方案，至患者转化为fit患者，再采取标准化疗。目前，多项数据已显示出IDH1抑制剂（艾伏尼布）在mIDH1 AML患者中具有显著的疗效优势2,7-10。Hammond D等在一项HMA+VEN治疗mIDH1/IDH2 AML 患者的研究中发现，仍可在约半数最佳缓解的患者中检出mIDH1/IDH2，这提示了与 IDH抑制剂联合治疗的潜在作用。在该研究中，有超一半的患者在研究期间单独接受了含 IDH抑制剂方案治疗，其中在VEN+HMA+IDH抑制剂方案中观察到最高的CR+CRi率(67%) ；此外研究还显示，HMA+VEN后使用含 IDH抑制剂方案的挽救缓解率为52%，而在先使用含 IDH抑制剂方案再接受HMA+VEN治疗的患者中，挽救缓解率更高（72%）15，由此可见，应尽早在mIDH1 AML患者中使用IDH1抑制剂（艾伏尼布），可提高患者的挽救率。
故在IDH1抑制剂时代，对ND mIDH1 AML患者的治疗方案存在优化空间：
对于ND fit 的AML患者，在标准化疗基础上联合艾伏尼布13；
对于ND unfit的AML患者，使用艾伏尼布联合HMA±BCL-2抑制剂的方案，至患者转化为fit患者，再采取fit患者对应方案11-14；
对于移植后的患者，可采取艾伏尼布为基础的维持治疗方案8。
专家总结
如今AML患者的治疗选择颇为丰富，不仅有传统化疗方案如“7+3”强化方案及去甲基化药物等，还有各种新型靶向药物可供选择。鉴于传统化疗方案存在复发率高、对特定基因突变患者效果不佳等问题，AML的治疗逐步迈入了精准靶向时代，改善生存结局的重要策略之一即为使用针对白血病发生相关突变靶点的精准靶向药物。其中，IDH1抑制剂艾伏尼布在针对mIDH1 AML患者的治疗中展现出疗效和耐受性方面的优势，以艾伏尼布为基础的治疗方案在ND fit、ND unfit及移植后维持治疗中可延长患者生存期、缓解率以及深度缓解率。而在精准治疗愈发受到重视的当下，应积极且尽早对mIDH1 AML患者选择合适的艾伏尼布联合治疗方案，以求令相应患者获益。
审批号：M-TIBSO-CN-202410-0010
有效日期至2026年10月31日
胡亮钉 教授
· 解放军总医院第五医学中心医院血液病医学部
· 主任医师、教授
· 中国免疫学会肿瘤生物治疗专业委员会副主任委员
· 国家卫计委血液科医师定期考核专家委员会委员中国医师协会肿瘤规范化培训专业委员会常委员
· 中国医师协会肿瘤规范化培训专业委员会常委
· 中国医师协会血液科医师分会常委、秘书
· 北京内科医师协会理事
· 全军血液专业委员会委员、全军器官移植专业委员会委员
· 承担863课题、国家重大科技支撑计划课题及省部级课题六项。2014年获得国家科技进步一等奖项，2011年获得全军科技进步一等奖1项
免责声明：本内容仅供医学科学事务部科学沟通使用，不用做药品推广。医疗卫生专业人士在作出任何与治疗有关的决定时，应根据患者具体情况，参考药监局核准的药品说明书。
参考文献：
唐菲菲, 黄晓军. 中华内科杂志, 2023, 62(3) : 324-328.
Montesinos P, et al. N Engl J Med . 2022 Apr 21;386(16):1519-1531.
Mohamed Jiffry MZ, et al. Hematology. 2023 Dec;28(1):2196482.
DiNardo CD, et al. N Engl J Med. 2020 Aug 13;383(7):617-629.
中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组. 中华血液学杂志.2023;44(9):713-716.
Caillet A, et al. Hemasphere. 2024 Mar 10;8(3):e44.
De Botton, et al. Presented at 2023 ASCO. Abstract P142.
Fathi AT, et al. Clin Cancer Res. 2023 Jun 1;29(11):2034-2042.
Lachowiez CA, et al. Blood Cancer Discov. 2023 Jul 5;4(4):276-293.
Stein EM, et al. Blood. 2021 Apr 1;137(13):1792-1803.
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines)Acute Lymphoblastic Leukemia Version:3.2024.
中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南2024 [M]. 北京: 人民卫生出版社, 2024.
中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组. 中华血液学杂志, 2023, 44(9): 705-712.
中国抗癌协会. 中国肿瘤整合诊治指南（CACA）-血液肿瘤指南. 2023.
Hammond D, et al. ASH 2020, Abstract #590.
