星河指引破晓光，领航破浪照苍茫，风雨兼程不曾惧，引领后来者万长。“MM双抗深度谈”系列报道重磅开启，联袂多位领域权威专家，揭秘BCMA×CD3双特异性抗体独特的抗肿瘤机制、解析其在复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）中的获益，再联合真实使用经验等，携手引领首个1BCMA×CD3双特异性抗体的临床应用。
本期“MM双抗深度谈”，特邀西安交通大学第二附属医院的何爱丽教授和赵万红教授为大家梳理全球首个BCMA×CD3双特异性抗体：特立妥单抗的创新之路与诞生历程，揭示其对于MM的意义。
// 多线复发或难治的MM患者预后差、治疗选择有限，且对现有治疗方式反应不佳2-4，急需新的治疗手段。
// BCMA×CD3双特异性抗体——特立妥单抗的关键I/II期临床研究（MajesTEC-1研究）结果发表于新英格兰杂志（NEJM）5，助力其成功通过欧盟和FDA审批上市6-7，成为全球首个1即用型BCMA×CD3双特异性抗体。
// MajesTEC-1研究显示，特立妥单抗治疗RRMM患者，≥CR率达46.1%，≥sCR率为 38.8%、可评估患者MRD阴性率高达85.7%8；在去除COVID-19死亡影响后，中位PFS为15.1个月，中位OS高达28.3个月9。相较于真实世界医生选择治疗（RWPC），≥CR提高132倍，显著延长PFS和OS4。
何爱丽 教授
西安交通大学第二附属医院
主任医师，医学博士，博士生导师
西安交通大学第二附属医院内科学系主任
血液科学术主任
中国医师协会血液科分会 常委
中国抗癌协会血液肿瘤委员会 常委
中国女医师协会血液分会 委员
陕西省医师协会血液科分会 会长
陕西省抗癌协会血液肿瘤分会 主委
陕西省临床免疫学学会 副主任委员
《西安交通大学学报医学版》等杂志编委
《浙江大学学报医学版》审稿专家
获陕西省第九届青年科技奖
主持国家自然科学基金3项，新药创制重大重技项目子课题1项，获陕西省科学技术二等奖3项、国家发明专利1项；第一及通信作者发表SCI收录论文30余篇
赵万红 教授
西安交通大学第二附属医院
医学博士 主任医师 博士生导师
血液科主任
陕西省医师协会血液学分会副会长
陕西省抗癌协会血液肿瘤分会副主任委员
陕西省抗癌协会造血干细胞移植分会第一二届副主任委员
曾主持国科金及省自然重大科研项目，第一作者在JCO/JHO/BLOOD等杂志发表研究论文
获中国实用新型发明专利一项
2022年中国十大血液学研究进展之一
MM是第二常见的血液系统恶性肿瘤，全球发病率呈上升趋势，而且是一种具有高度异质性的遗传复杂疾病。随着 MM 治疗选择范围的扩大，尽管取得了显著进展，但由于大多数患者会反复复发和产生耐药性，MM仍无法真正治愈3。加之，每次复发后的治疗选择将变得更加有限，复发次数越多，无进展生存（PFS）和复发后的生存时间将越短2，尤其是在既往3线治疗后发生的复发通常为三类难治性或甚至是五药难治性，这类患者预后较差，如三类难治性患者的中位总生存期（OS）仅为8.9个月3，且现有治疗方式效果有限：在当前真实世界中，既往至少接受过≥三线治疗的RRMM患者的≥完全缓解（CR）率仅为0.3%4。因此，寻找新的治疗靶点和治疗方式，成为MM领域亟待解决的问题。
特立妥单抗正是在这样的背景下应运而生，研究者将目光放到了MM的理想靶点——B细胞成熟抗原（BCMA）和T淋巴细胞表面CD3受体上，将特立妥单抗打造成能同时结合这两个靶点双特异性抗体。使得它能够将CD3+T细胞重定向到表达BCMA的骨髓瘤细胞附近，并激活T细胞进行攻击，从而实现对肿瘤细胞的精准杀伤10。
2018年，特立妥单抗的临床前研究开始进行，充分证实了特立妥单抗可杀死经过大量预处理的MM患者的骨髓瘤细胞系和骨髓来源的骨髓瘤细胞11。另外，特立妥单抗的I/II期临床研究（MajesTEC-1研究）于2020 年正式启动5，初步取得积极结果。基于此，欧盟委员会和美国食品药品监督管理局（FDA）于2020年分别授予特立妥单抗MM孤儿药资格认定；2021年1月，特立妥单抗又被欧洲药品管理局（EMA）授予优先药物资格（PRIME），同年6月再获FDA突破性疗法认定12，这标志着该药物在治疗MM方面展现出了显著的临床潜力和优势。
根据临床前和临床试验的结果，2022年，特立妥单抗迎来了其发展历程中的重要里程碑。2022年8月24日，特立妥单抗首次获得欧盟批准上市，用于治疗已经接受至少三种前期疗法的复发/难治性多发性骨髓瘤成人患者6。同年10月25日，FDA也批准了特立妥单抗的上市申请7。这一成就不仅让特立妥单抗成为全球首个BCMA×CD3双抗7，也标志着MM治疗领域的一次重大突破，为RRMM患者提供新的治疗选择。在2024年6月18日，中国RRMM成人患者也迎来了首个BCMA×CD3双抗：特立妥单抗正式获批用于既往至少接受过三线治疗的RRMM成人患者的治疗13。
图1 特立妥单抗的发展历程5-7,11-13
综上可以看出，特立妥单抗能成功获批上市离不开其关键性I/II期临床试验MajesTEC-1研究。MajesTEC-1研究是一项开放标签、多队列、多中心的临床试验，旨在评估特立妥单抗对至少接受过3种疗法的RRMM患者的疗效和安全性。研究共纳入165例患者，中位既往治疗线数为5线，77.6%为三重难治，30.3%为五药难治5。该研究的初步结果发表于2020年ASCO大会14，正式结果于2021年发表于NEJM杂志5。
2024年EHA大会最新披露了MajesTEC-1研究的长期随访结果，中位随访30.4个月后， 总缓解率（ORR）高达63%，其中46.1%达到≥CR，38.8%达到≥严格意义的完全缓解（sCR），85.7%的可评估患者达到 MRD阴性，深度缓解的比例高于随访14.1个月时的比例5,8，由此可见特立妥单抗能让既往接受过≥3线治疗RRMM患者获得持久的深度缓解。随之而来的还有长期生存获益：去除COVID-19死亡影响后，中位PFS为15.1个月，中位OS高达28.3个月9。
图2特立妥单抗治疗至少接受过3种疗法的RRMM患者的最佳缓解率8
将特立妥单抗临床研究结果与RWPC相比，接受特立妥单抗治疗的患者的ORR、≥VGPR和≥CR可分别高出2.4倍、5.9倍和132倍，并且显著延长PFS和OS4。正是基于特立妥单抗临床研究的优越表现，最新版NCCN指南推荐其作为至少4种既往治疗（包括抗 CD38 单克隆抗体、PI和IMiD）后复发性/难治性 MM 的首选治疗之一15。
何爱丽教授
特立妥单抗这一创新疗法的诞生与发展，是对抗MM这一高度异质性、挑战重重的疾病征途上的一个重要里程碑。面对全球MM发病率上升及治疗难题加剧的严峻形势，特立妥单抗以其独特的BCMA×CD3双特异性抗体技术，精准靶向并有效摧毁肿瘤细胞，展现了现代生物科技的力量。
作为全球首个1/中国首个且唯一*的BCMA×CD3双特异性抗体，特立妥单抗对多重耐药、复发难治的MM患者，也能实现深度且持久的缓解：≥CR率达46.1%、 可评估患者MRD阴性率高达85.7%8；显著提高患者的长期生存获益：去除COVID-19死亡影响后，中位PFS为15.1个月，中位OS为28.3个月9。特立妥单抗的研发与获批标志着MM治疗领域的重大飞跃。自2018年临床前研究启动，经数载潜心探索，终在2022年经欧盟与FDA相继批准上市，特别是在中国，特立妥单抗的获批为中国的RRMM患者带来了极大的鼓舞与希望。不仅填补了国内在该治疗领域的空白，更为中国患者提供了与国际接轨的先进治疗手段。期待特立妥单抗能够在临床中继续发挥其独特优势，为更多患者带来生命的奇迹与福祉。
赵万红教授
由于反复复发的问题，RRMM一直是血液领域诊治的“老大难”，特别是对于经过≥三线治疗的患者，其预后往往较差，即使经现有手段治疗，其深度缓解和长期生存获益也非常有限：ORR为27.3%，≥CR率仅为0.3%，中位PFS和OS仅有4.07个月和11.76个月4。对于多线复发的患者，我们应以提高患者的生活质量为主要目标，在此基础上尽可能获得最大程度的缓解。
2022年，特立妥单抗问世，直面上述挑战。作为全球首个1/中国首个且唯一*的BCMA×CD3双特异性抗体，相比其他新药或者真实世界治疗，特立妥单抗能够显著提高2.4倍ORR和132倍深度缓解率，同时显著延长生存4。为RRMM患者带来了新的希望，是后线MM患者的优选之一。我们中心曾经参加过特立妥单抗单抗的临床研究，观察到的结果与所报道的数据相同。因为提前有了用药的经验，切身感受到新型免疫疗法正在改变RRMM患者的治疗格局，未来在临床使用时，希望大家多关注临床用药管理，力求患者获益最大化。
参考文献
1.Pan D, Richter J. Cancer Manag Res. 2023 Jul 21;15:741-751.
2.中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组, 中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会. 中华血液学杂志, 2022, 43(10) : 810-817.
3.Malard F, et al. Nat Rev Dis Primers . 2024 Jun 27;10(1):45.
4.Moreau P, et al. Adv Ther. 2024 Feb;41(2):696-715.
5.Moreau P, et al. N Engl J Med. 2022 Aug 11;387(6):495-505.
6.https://www.jnj.com/media-center/press-releases/janssen-marks-first-approval-worldwide-for-tecvayli-teclistamab-with-ec-authorisation-of-first-in-class-bispecific-antibody-for-the-treatment-of-patients-with-multiple-myeloma
7.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-teclistamab-cqyv-relapsed-or-refractory-multiple-myeloma
8. Oriol A. 06/13/2024; 421006; P942.
9.van de Donk NWCJ, et al. EMN 2024. P32.
10.特立妥单抗注射液说明书，2024年8月17日.
11.Frerichs KA, et al. Clin Cancer Res. 2020 May 1;26(9):2203-2215.
12.https://www.prnewswire.com/news-releases/janssen-announces-us-fda-breakthrough-therapy-designation-granted-for-teclistamab-for-the-treatment-of-relapsed-or-refractory-multiple-myeloma-301302828.html
13.https://mp.weixin.qq.com/s/ZJM9r46vx12dCRw7HYq2gw
14.FDA Grants Breakthrough Status to Teclistamab for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (onclive.com)
15.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®).Multiple Myeloma. Version 4.2024
END
CP-483724 Approved for Distribution Date 10/29/2024
声明：*截止于2024年08月28日，特立妥单抗是全球首个且中国唯一获批的BCMA×CD3双抗
仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播(部分观点系专家临床诊断经验)
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