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文章标题：Bioinformatic validation and machine learning-based exploration of purine metabolism-related gene signatures in the context of immunotherapeutic strategies for nonspecific orbital inflammation
中文标题：在非特异性眼眶炎症免疫治疗策略的背景下，对嘌呤代谢相关基因特征进行生物信息学验证和基于机器学习的探索
发表期刊：Frontiers in Immunology
发表时间：2024年3月
影响因子：5.7/Q1
非特异性眼眶炎症 （NSOI） 是一种令人困惑且持续的特发性增殖性炎症性疾病，其特征是眼眶区域内的异质性淋巴浸润。这种情况以其细胞成分的异常代谢活动为标志，与健康细胞中的代谢平衡形成鲜明对比。在细胞代谢不可或缺的众多途径中，嘌呤代谢是一个关键参与者，为 DNA 和 RNA 等核酸合成提供构建模块。尽管嘌呤代谢基因 （PMG） 很重要，但它对 NSOI 病理生理学景观的贡献仍然是一个谜，这凸显了我们对疾病分子基础的理解存在重大差距。
研究方法
通过将差异基因表达分析与 92 种已知 PMG 的精选列表相交，我们旨在确定那些在 NSOI 中具有潜在作用的 PMG。先进的方法，包括基因集富集分析 （GSEA） 等，有助于深入研究与这些 PMG 相关的生物学功能和通路。通过 Lasso 回归和支持向量机递归特征消除 （SVM-RFE） 进一步细化，能够识别关键枢纽基因并评估它们对 NSOI 的诊断能力。
研究流程
结果分析
1. DEG鉴定及主成分分析
在 92 枚 PMG 中，发现一些 PMG 存在显著差异。此外，一些基因聚集在治疗组，一些聚集在对照组。治疗：NME7、POLR2L、POLD2、POLR3D、POLD4、PDE6B、GUCY2C 等。对照：ENTPD5、GUCY1A3、GUCY1B3、RRM2B、PFAS、PDE6D 等。对这些 PMG 进行了相关性测试，并构建了相关矩阵的可视化。
2. 永磁发电机的富集分析
GO 富集分析揭示了 436 个核心靶点，包括 BP 、 MF 和 CC。KEGG 富集分析显示，过表达基因主要参与亨廷顿病 （hsa05016）、嘌呤代谢 （hsa00230）、血管平滑肌收缩 （hsa04270）。
3. 模型构建
为了描述具有显着预测效用的基因特征，我们采用了包括 LASSO 回归分析、Cox 比例风险回归分析和最佳临界值的确定在内的方法学三重奏，随后通过 SVM-RFE 构建机器学习模型，用于验证模型的预测准确性和可靠性。
4. GSEA分析
通过评估文献和模型中这些枢纽基因的敏感性，我们发现 PDE4B 和 PDE6H 可能是与 NSOI 最相关的基因。就 GO 中的 BP 分析而言，PDE4B 主要涉及抗原受体介导的信号通路、染色质重塑、免疫反应的激活。PDE6H 主要涉及适应性免疫反应、α β T 细胞活化、基于免疫受体体细胞重组的 gobp 适应性免疫反应。在 kegg 分析方面，PDE4B 主要涉及蛋白质输出、RNA 降解、泛素介导的蛋白水解。PDE6H 主要涉及 T 细胞受体信号通路、泛素介导的蛋白水解、RNA 降解。
5. 常见 RNA 的鉴定和 miRNA-lncRNAs 共享基因网络的构建
我们在 3 个数据库中检索了 242 个 miRNAs 和 284 个与 NSOI 相关的 lncRNA。通过 spongeScan 数据库匹配 miRNA，获得相应的 lncRNA 数据。通过取 miRNA-lncRNAs-基因与共享基因的交集 （通过 Lasso 回归、随机森林和 SVM-RFE 获得） 来构建 miRNA-lncRNAs-基因网络。最后，miRNAs-基因网络包括 207 个 lncRNA、216 个 miRNA 和几个常见基因，包括 6 个枢纽基因 （ENTPD1、PDE4B、PDE6H、PDE6D、POLR2K 和 NPR2）。
6.孟德尔随机化分析
在我们探索 PDE4B、PDE6H 和 NSOI 之间的内在联系时，我们精心采用了森林图来直观地阐明这些关联。为了证实我们研究结果的有效性，我们调用了 MR-Egger 回归分析，为增强我们结果和所应用方法的稳健性和真实性提供了坚实的基础。这种孟德尔随机化分析明确证实了 PDE4B 和 PDE6H 与 NSOI 的密切关联。因此，它通过干预 PDE4B 和 PDE6H 的功能，描绘了调节 NSOI 发生、进化和进展的潜在途径，为治疗干预和更深入地了解疾病机制提供了一条有前途的途径。
文章小结
通过严格的生物信息学分析，本研究揭示了 7 种 PMG 作为 NSOI 的新型生物标志物候选物，阐明了它们在疾病发病机制中的潜在作用。这些发现不仅增强了我们在分子水平上对 NSOI 的理解，还为监测和研究其进展的创新方法铺平了道路，为受这种神秘疾病折磨的个体提供了希望的灯塔。
