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文章标题：T
中文标题：5：2间歇性禁食方案可通过肝脏PPARa和PCK1改善NASH和纤维化，并抑制HCC的发展
发表期刊：Cell Metabolism
发表时间：2024年5月
影响因子：29/Q1
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是全球最普遍的慢性肝病，由于肥胖症的流行，预计未来几十年发病率将进一步上升。1NAFLD被认为是代谢综合征的肝脏表现，可进展为更严重的形式，如非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝硬化，与多种并发症和合并症有关。1重要的是，一部分NASH患者可能会发展为肝细胞癌（HCC），这不仅是致命的，而且是美国和欧洲上升最快的癌症，在中国和印度也观察到类似的趋势。2在中国等快速发展的国家，肥胖和相关病症（包括非酒精性脂肪性肝炎）的患病率迅速上升，部分原因可归因于生活方式的改变，从更传统和均衡的食物转变为更超加工、高热量的食物和含糖饮料，通常被称为西方饮食（WD）。
研究方法
蛋白质组、转录组和代谢组的综合分析发现，过氧化物酶体增殖物激活受体 α （PPARα） 和糖皮质激素信号诱导的 PCK1 协同作用，作为空腹反应的肝脏执行者。
结果分析
1. IF可防止饮食引起的肥胖和NASH的发展
间歇性禁食在小鼠西餐饮食喂养中减轻饮食诱导的肥胖和NASH。
2. 禁食介导的益处与总卡路里摄入量无关
禁食介导的益处与总卡路里摄入量无关，但取决于禁食周期的长度。
3. 蛋白质组学揭示了过氧化物酶体-增殖物激活受体 α （PPARα） 和脂肪酸氧化是 NASH 期间空腹反应的中心
为了确定IF在NASH中益处的机制基础，我们用食物或NASH饮食喂养C57BL / 6J小鼠5周，以诱导脂肪变性和炎症环境（图4A）。喂食NASH饮食的小鼠接受随意或IF（5：2）方案（图4A）。在5周结束时，在自由条件下喂养的小鼠在进食状态下被处死，而接受IF（5：2）方案的小鼠在24小时禁食（禁食状态）后或在24小时禁食（refed state）后4小时再进食后被处死（图4A）。通过这样做，我们旨在阐明参与禁食反应和再进食后立即涉及的关键信号分子和通路。
4. 只有在活动期（晚上 7 点至晚上 7 点）开始的禁食才能强烈诱导糖皮质激素信号传导和 PCK1 表达
为了深入研究在活动期（晚上 7 点至晚上 7 点）或非活动期（上午 7 点至早上 7 点）开始的禁食之间的分子差异以及 NEFA 诱导的 PPARα 激活和糖皮质激素信号传导的作用，C57BL/6J 小鼠在随意访问或 IF （5：2） 方案下喂食 WD 5 周。
5. PPARa和PCK1的联合消耗明显抑制了禁食反应
基础（食物喂养）状态下的肝脏空腹反应涉及复杂的激素和转录网络。8,31,32我们还观察到NASH中禁食小鼠的血清NEFAs和GCs升高，随后肝PPARα和GR信号激活（图4和6A）。
6. 在两种不同的NASH-HCC致肥胖模型中，治疗性禁食可改善已建立的NASH，并减缓随后的肝癌转化
最后，我们研究了IF（5：2）方案在已建立的NASH中的治疗潜力。因此，我们首先用 WD 喂养 8 周龄的雄性 C57BL/6J 小鼠 5 个月以诱导 NASH（图 7A）。在这一点上，小鼠被分为两组，与它们的体重相匹配（图S15A）。一组可以随意获得食物和水，而另一组则接受了在活动期（晚上 7 点至晚上 7 点）开始的 IF （5：2） 方案。（图 7A）。小鼠继续在 WD 上再治疗 4 个月（总共 9 个月）。食物喂养的小鼠作为对照（图7A）。重要的是，所有小鼠都在进食状态下解剖，确保禁食小鼠在处死时也处于进食状态，与随意对照对齐。
文章小结
文章的数据支持这样一种观点，即 IF 5：2 方案是对抗 NASH 和随后的肝癌的有前途的干预措施。动物实验联合多组学，对这篇文章的思路感兴趣的老师，欢迎扫码咨询！
