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文章标题：Single nucleus RNA-sequencing integrated into riskvariant colocalization discovers 17 cell-type-specificabdominal obesity genes for metabolic dysfunctionassociated steatotic liver disease
中文标题：将单核RNA测序整合到风险变异共定位中，发现17个细胞类型特异性腹部肥胖基因，用于代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病
发表期刊：EBioMedicine
发表时间：2024年7月
影响因子：9.7/Q1
腹部肥胖会增加患非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的风险，NAFLD现在被称为代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病（MASLD）。
研究思路
为了阐明腹部肥胖与MASLD之间关联的定向细胞类型水平生物学机制，我们将脂肪和肝脏单核RNA测序和大量顺式表达数量性状位点（eQTL）数据与英国生物银行全基因组关联研究（GWAS）数据相结合，使用共定位。然后，我们使用共定位的cis-eQTL变异作为孟德尔随机化（MR）分析的工具变量，然后对cis-eQTL变异的靶基因进行功能验证实验。
结果分析
1. WHRadjBMI GWAS SNPs的鉴定，可调节脂肪细胞型标记基因的表达
我们对皮下脂肪活检 （n = 8） 进行了 snRNA-seq，以鉴定细胞类型标记基因并使用基于细胞类型标记的 Bisque 无参比模型确定细胞类型比例。由于Bisque基于标记的分解模式的准确性取决于细胞类型特异性和每种细胞类型中顶级标记基因的共表达，因此我们专注于估计5种主要脂肪细胞类型的细胞类型比例。
2. 组织和细胞类型感知 MR 确立了腹部肥胖对 MASLD 的定向效应
为了寻找腹部肥胖与 MASLD 之间可能的因果关系，我们使用 WHRadjBMI 作为腹部肥胖的替代指标和我们在 Miao 等人中开发的 MASLD 评分（即之前的 NAFLD 评分）进行了多位点双样本双向 MR 分析。
3. 鉴定出的WHRadjBMI基因在脂肪细胞中显示优先表达
为了更好地了解在我们的 MASLD MR 分析中用作 IV 的 17 种 WHRadjBMI 相关变体导致腹部肥胖的生物学机制，我们进一步检查了它们的顺式调节脂肪细胞类型标记 eGenes。
4. 人类脂肪生成过程中脂肪细胞和ASPC标记基因表达的变化反映了区域染色质的可及性
我们通过检查脂肪生成过程中 IV SNP 区域的染色质可及性，评估了靶向 10 个脂肪细胞和 ASPC 标记基因的 WHRadjBMI GWAS cis-eQTL SNP 的调控潜力。我们对在测量基因表达时相同的 6 个时间点收集的人类原代前脂肪细胞进行 ATAC-seq 分析。
5. 敲低人前脂肪细胞中的PPP2R5A和SH3PXD2B会损害脂肪生成
为了研究 PPP2R5A 和 SH3PXD2B敲低对脂肪生成的影响，我们在所有三个时间点对每个敲低及其各自的加扰对照进行了 DE 分析，将测试基因限制为脂肪细胞和 ASPC 标记基因以及来自 WikiPathways 的脂肪生成途径基因。
6. 17个腹部肥胖基因和DGAT2在脂肪组织中的表达谱显示出基于肝脏表型状态的差异
脂肪组织中。接下来，我们比较了被诊断患有脂肪变性 （n = 154）、纤维化 （n = 115） 或 NASH （n = 81） 的个体与对照组 （n = 86 所有测试） 之间 DGAT2 的表达。我们发现，与对照组相比，所有三种肝脏表型的脂肪RNA-seq中DGAT2表达显著更高。
文章小结
