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文章标题：Genetic association of lipids and lipid-lowering drug target genes with non-alcoholic fatty liver disease
中文标题：脂质和降脂药物靶基因与非酒精性脂肪性肝病的遗传关联
发表期刊：eBioMedicine
发表时间：2023年4月
影响因子：11.1/Q1
一些观察性研究发现，血脂异常是非酒精性脂肪性肝病 （NAFLD） 的危险因素，降脂药物可能会降低 NAFLD 风险。然而，目前尚不清楚血脂异常是否是NAFLD的病因。这项孟德尔随机化 （MR） 研究旨在探讨脂质性状在 NAFLD 中的因果作用，并评估降脂药物靶点对 NAFLD 的潜在影响。
研究思路
与脂质性状相关的遗传变异和编码降脂药物靶标的基因变异取自全球脂质遗传学联盟全基因组关联研究 （GWAS）。NAFLD的汇总统计数据来自两个独立的GWAS数据集。使用相关组织中的表达数量性状位点数据进一步测试达到显着性的降脂药物靶点。进行共定位和中介分析以验证结果的稳健性并探索潜在的中介因子。
结果分析
1. 脂质性状和NAFLD风险
在合并数据集中（OR = 1.06 [95% CI， 0.99–1.13];p = 0.11）和多变量 MR 分析，包括 TG、LDL-C 和 TC （OR = 1.18 [95% CI， 0.97–1.44];p = 0.09）。未发现LDL-C或TC与NAFLD之间存在关联。
2. 降脂药物靶点和NAFLD风险
来自两个独立数据集的九种降脂药物类别对 NAFLD 影响的遗传代理的关联显示在图2.在发现数据集中，相当于 TG 降低 1 mmol/L （88.9 mg/dL） 的 LPL 增强的遗传模拟与较低的 NAFLD 风险显着相关 。
3. 降脂药物靶点与肝功能性状风险
九个降脂药物靶点对肝功能性状影响的遗传代理的关联。LPL增强的遗传模拟对肝脏脂肪具有保护作用。
4. 基因表达和 NAFLD 风险
由于 LPL 基因中降低 TG 的遗传变异与较低的 NAFLD 风险具有独特的相关性，因此与 LPL 在全血和皮下脂肪组织中表达相关的遗传变异被用作进一步验证的工具变量。血组织 LPL 表达和脂肪组织 LPL 表达增加 1-SD 的结果与 NAFLD 风险降低相关。
5. 调解分析
鉴于 BMI、腰围、T2D 和收缩压是 NAFLD 的公认危险因素，它们可能是 LPL 影响 NAFLD 风险的中介因素。采用两步MR分析研究LPL到NAFLD的介导途径。在四个潜在的中介因素中，我们只确定了LPL和T2D风险之间的因果关系。
文章小结
未发现脂质性状和8个降脂药物靶点对NAFLD风险有显著影响。在空腹胰岛素和2型糖尿病分别介导了LPL对NAFLD风险总影响的7.40%和9.15%。我们的研究结果不支持血脂异常是NAFLD的致病因素。在9个降脂药物靶点中，LPL是NAFLD的有前途的候选药物靶点。LPL在NAFLD中的作用机制可能与其降脂作用无关。
