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文章标题：Mutation status of the KMT2 family associated with immune checkpoint inhibitors (ICIs) therapy and implicating diverse tumor microenvironments
中文标题：与免疫检查点抑制剂 （ICI） 治疗相关且涉及多种肿瘤微环境的 KMT2 家族突变状态
发表期刊：Molecular Cancer
发表时间：2024年1月
影响因子：27.7/Q1
越来越多的证据表明，肿瘤免疫与表观遗传调控之间存在密切关联。组蛋白赖氨酸 N-甲基转移酶 2 （KMT2） 家族在组蛋白 H3 赖氨酸 4 位点的甲基化中起着至关重要的作用。通过影响染色质结构和 DNA 可及性，这种修饰可作为各种肿瘤肿瘤进展和免疫耐受的关键调节因子。这些发现强调了 KMT2 家族在决定对免疫检查点抑制剂 （ICI） 治疗的反应方面的潜在意义，这值得进一步探索。
研究方法
我们整合了四项研究中 ICI 治疗患者的突变和临床信息。利用 MSK-IMPACT 和全外显子组测序 （WES） 对队列样本进行测序，根据 KMT2 非同义体细胞突变将肿瘤分类为 KMT2-MUT 或 KMT2-WT。获得来自 33 种癌症类型的癌症基因组图谱 （TCGA） 泛癌队列的数据，以研究 KMT2 家族突变的预后影响以及 KMT2-WT 和 KMT2-MUT 肿瘤之间不同的肿瘤微环境。
结果分析
1. TCGA泛癌列中KMT2家族的突变状态
我们探讨了 TCGA 泛癌队列中 4 个 KMT2 基因 （KMT2A 、 KMT2B 、 KMT2C 和 KMT2D） 的体细胞改变频率。分析显示，KMT2 家族在各种癌症中的突变率很高，其中黑色素瘤的突变率最高。单因素Cox回归分析结果显示，KMT2家族突变对恶性胸膜间皮瘤和子宫体子宫内膜癌亚组患者的预后有显著影响。
2.KMT2 家族突变预测 ICI 治疗队列的临床结局改善
我们构建了一个 ICI 治疗队列，包括来自 10 种癌症类型的 4 项研究 （n = 2069） 的反应数据和突变数据，以探讨 KMT2 家族突变对接受 ICI 治疗的患者临床结果的影响。在 TCGA 泛癌队列中，我们发现 KMT2-MUT 中的非沉默突变和沉默突变率更高和 KMT2 -MUT 组与 KMT2-WT 组的比较。这些结果表明 KMT2-MUT 肿瘤具有更高的免疫原性。
3. 探索KMT2-MUT 和 KMT2-WT 肿瘤中肿瘤免疫微环境
肿瘤免疫原性在抗肿瘤免疫中起关键作用，增强的肿瘤免疫原性会刺激提高抗肿瘤免疫力。KMT2-MUT 肿瘤中所有四个指标的评分都较高。与 KMT2-WT 肿瘤相比，表明 KMT2-MUT 肿瘤表现出更高水平的免疫细胞浸润。在 KMT2 -MUT 肿瘤中观察到类似的结果。使用 “单样本基因集富集分析 （ssGSEA） ”方法估计 TCGA 泛癌队列中每个样本的 29 个免疫特征评分。基于这些免疫特征评分，使用无监督聚类确定了两种稳定的免疫亚型。
文章小结
在这项研究中，我们整合了 10 种癌症类型的四个 ICI 治疗队列 （n = 2069） 和癌症基因组图谱泛癌队列，并进行了全面的临床和生物信息学分析。我们的研究表明，KMT2 家族基因突变患者在总生存期 （P < 0.001，风险比 [HR] = 0.733 [95% 置信区间 （CI）：0.632-0.850]）、无进展生存期 （P = 0.002，HR = 0.669 [95% CI：0.518-0.864]）、持久临床获益 （P < 0.001,54.1% 对 32.6%） 和客观缓解率 （P < 0.001， 40.6% 对 22.0%）。通过对不同 KMT2 突变状态的肿瘤微环境进行综合分析，我们观察到携带 KMT2 突变的肿瘤表现出增强的免疫原性、免疫细胞浸润的增加和更高水平的免疫细胞细胞毒性，表明倾向于 “热肿瘤” 表型。因此，我们的研究表明 KMT2 突变与对 ICI 治疗更有利的反应之间存在潜在关联，并暗示与 ICI 治疗反应相关的不同肿瘤微环境。
