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文章标题：A cross-tissue transcriptome-wide association study reveals novel susceptibility genes for migraine
中文标题：一项跨组织转录组范围的关联研究揭示了偏头痛的新型易感基因
发表期刊：Journal of Headache And Pain
发表时间：2024年6月
影响因子：7.3/Q1
偏头痛是一种常见的神经系统疾病，具有很强的遗传成分。尽管通过全基因组关联研究 （GWAS） 确定了 100 多个与偏头痛易感性相关的基因位点，但潜在的致病基因和生物学机制仍然主要难以捉摸。
研究方法
我们使用FinnGen R10 数据集与基因型-组织表达项目 （GTEx） v8 EQTls 文件相结合进行跨组织转录组关联研究 （TWAS）。采用基于功能摘要的插补 （FUSION） 在单个组织中验证。此外，使用基因分析结合基因组注释多标记分析 （MAGMA） 筛选候选易感基因。随后进行孟德尔随机化 （MR） 和共定位分析。最后，采用 GeneMANIA 分析来增强我们对这些易感基因的功能意义的理解。
结果分析
1. 跨组织和单个组织中的 TWAS 分析
在跨组织 TWAS 分析中，共发现 272 个 p < 0.05 的基因（表 S1），其中 19 个基因即使在 FDR 校正后仍然重要 。
2. MAGMA 的基因分析
MAGMA 鉴定了 89 个与高血压相关的重要基因，FUSION 鉴定了 144 个，UTMOST 跨组织分析鉴定了 19 个，其中 2 个是常见的。
3. MR 和共定位结果
SNP rs17022564在Whole_Blood A 和 Cells_Cultured_fibroblasts B中表现出最低的偏头痛 GWAS 和 REV1 eQTL p 值的累积总和。SNP rs738248 在 Skin_Sun_Exposed_Lower_leg C和睾丸D中表现出最低的偏头痛 GWAS 和 SREBF2 eQTL p 值的累积总和。
4. 候选基因与偏头痛之间的因果关系
睾丸组织的 MR 分析证实与偏头痛存在显著的因果关系 （p < 0.05），rs738248 确定为Skin_Sun_Exposed_Lower_leg和睾丸组织中与偏头痛最重要的共定位位点。
5. GeneMANIA 分析
REV1 相关基因网络中富集的最重要的功能通路是复制后修复、参与 DNA 修复的 DNA 合成和跨损伤合成。SREBF2 相关基因网络中富集的最重要功能通路是甾醇生物合成过程、次级醇生物合成过程和胆固醇代谢过程。
文章小结
我们通过孟德尔随机化、共定位分析、TWAS 和 MAGMA 分析验证了两个与偏头痛相关的两个新的易感基因 REV1 和 SREBF2。REV1 可能通过调节 DNA 损伤修复来降低偏头痛风险，而 SREBF2 可能通过调节胆固醇代谢来增加偏头痛的风险。（对文章思路感兴趣的老师，欢迎关注sun一起交流）
