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文章标题：Integrating Single-Cell and Spatial Transcriptomics to Uncover and Elucidate GP73-Mediated Pro-Angiogenic Regulatory Networks in Hepatocellular Carcinoma
中文标题：整合单细胞和空间转录组学以揭示和阐明肝细胞癌中 GP73 介导的促血管生成调节网络
发表期刊：Research
发表时间：2024年6月
影响因子：8.5/Q1
肝细胞癌 （HCC） 是全球第六大常见癌症，也是癌症相关死亡的第三大原因。这种致命的恶性肿瘤的特点是其血管丰富。
研究方法
我们通过构建了HCC血管源性病因的单细胞空间转录组图谱，多组学分析证明高尔基磷酸化蛋白73 (GP73)过表达的HCC细胞在肿瘤血管发育过程中通过多种受体-配体相互作用与具有高促血管生成潜能的血管内皮细胞进行细胞通讯。
结果分析
1. 血清 GP73 水平与 HCC 对抗血管生成剂的反应以及 HCC 组织中 GP73 和 CD34 表达呈正相关
238 例接受 lenvatinib 治疗的 HCC 患者的血清 GP73 水平中128 例 病情稳定 （SD），55 例 出现疾病进展 （PD）。免疫组织化学 （IHC） 检查显示，GP73 表达与 61 例 HCC 组织中 CD34 表达呈正相关。基因集富集分析 （GSEA） 表明，在 HCC 细胞中过表达 GP73 会激活血管生成，所以GP73 在 HCC 细胞中的过表达可能促进肿瘤血管生成。
2. 单细胞空间转录组学表明，过表达 GP73 HCC 细胞通过调节多种促血管生成因子促进 HCC 血管生成
EC1 和 EC5 细胞主要参与内皮发育、脉管系统发育调节、脉管系统上皮细胞增殖调节和上皮细胞迁移，HCC 细胞与 EC1 和 EC5 细胞的细胞间通讯最强。
3. GP73 在体外和体内促进 HCC 血管生成
敲低 MHCC97H 细胞中的 GP73 会降低 HUVEC 的增殖、迁移 和试管形成能力，而在 Hep3B 细胞中过表达 GP73 增强了其增殖 、迁移 和试管形成能力 。在过表达的 GP73 荷瘤组织中，MVD 增加，CD34 和 CD31 表达增加。
4. GP73 激活 JAK2/STAT3 通路刺激 HCC 血管生成
单细胞空间转录组数据显示，Janus 激酶/信号转导和转录激活因子 （JAK/STAT） 和血管生成信号在过表达的 GP73 HCC 细胞簇中被激活。GP73 靶向激活 JAK2/STAT3 通路，在体外刺激 HUVEC 生长和迁移，并在体内促进 HCC 肿瘤血管生成。
5. GP73 直接结合 STAT3 并同时增强 GRP78 诱导的 ERS 以刺激 STAT3 磷酸化
体外研究表明 pSTAT3-Ser727突变导致 HUVEC 的增殖 （P = 0.0011）、迁移 （P = 0.0164） 和管形成能力 （P = 0.0007） 的显着抑制。同时，pSTAT3-Tyr705突变还降低了 HUVEC 的增殖 （P = 0.0049） 和迁移 （P = 0.0140），但没有降低它们的管形成能力 （P = 0.1084）。结果表明GP73 主要通过刺激 STAT3-Ser 激活 JAK2/STAT3 通路727磷酸化。
6.组蛋白乳酸化促进 GP73 表达
c-Myc、乳酸、组蛋白修饰、JAK/STAT 和 ERS 信号参与 GP73 介导的促血管生成网络，GSEA 表明过表达的 GP73 HCC 细胞表现出增加的 c-Myc、ERS 和乳酸，组蛋白乳酸化促进了 GP73 的表达，并且 P300 可能是一种潜在的“写入”酶。
文章小结
本研究中，我们生成了 HCC 血管生成病因的单细胞空间转录组学景观，并说明了过表达的高尔基体磷蛋白 73 （GP73） HCC 细胞在肿瘤血管发育过程中通过多个受体-配体相互作用与具有高促血管生成潜力的血管内皮细胞进行细胞通讯。（对文章思路感兴趣的老师，欢迎关注sun一起交流）
