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文章标题：Pan-cancer evaluation of regulated cell death to predict overall survival and immune checkpoint inhibitor response
中文标题：调节细胞死亡的泛癌种评估以预测总生存期和免疫检查点抑制剂反应
发表期刊：Npj Precision Oncology
发表时间：2024年3月
影响因子：6.8/Q1
调节性细胞死亡 （RCD） 在各种生物过程中起着关键作用，包括发育、组织稳态和免疫反应。然而，在泛癌水平上对 RCD 状态及其相关特征的全面评估仍未得到探索。此外，尽管免疫检查点抑制剂 （ICI） 取得了重大进展，但目前只有一小部分癌症患者从治疗中受益。
研究方法
我们通过假设 RCD 状态可以作为预测恶性肿瘤患者 ICI 反应和总生存期 （OS） 的有前途的生物标志物，将 RCD 水平定义为 RCD 评分。通过利用大规模数据集，建立 RCD 与免疫力的正相关并确定 RCD 特征。利用 7 种机器学习算法和 18 个 ICI 队列，我们开发了 RCD 签名 （RCD.Sig） 预测 ICI 响应。此外，我们采用了 10 种机器学习算法的 101 种组合来构建一种新的 RCD 生存相关特征 （RCD.Sur.Sig） 用于预测 OS。
结果分析
1. 癌症和正常组织中 RCD 水平的综合划定
收集的 18 个 RCD 特征中，9 个特征的交集揭示了 3 个基因，包括 TP53 、 BCL2 和 BAX，表明 RCD 模式之间存在共同的节点和枢纽，揭示了细胞死亡方式之间在高度异质性肿瘤微环境 （TME） 中的可能相互调节和转化。RCD 水平在肿瘤和正常组织中均表现出泛癌水平的异质性。
2. RCD 水平与肿瘤免疫的癌症类型特异性关联
通过计算RCD 评分与免疫检查点表达之间的关联（包括 CD274 、 CTLA4 等），结果表明 RCD 评分与这些基因的表达呈正相关。根据 CIBERSORT 的估计，抗肿瘤相关免疫细胞与 RCD 评分呈很强的正相关，而 M2 巨噬细胞等经典促肿瘤免疫细胞与 RCD 水平呈负相关。在适应性免疫中的大多数免疫细胞类型对 OS 表现出保护作用，而在先天免疫中观察到相反的趋势。
3. RCD 水平与肿瘤 ICI 有效性的直接正相关
肿瘤细胞和TME中免疫检查点分子的表达会影响对ICI的反应，RCD 水平与 TMB 呈正相关，较高的 TMB 通常与新抗原形成的增加有关。在大多数癌症中，RCD 水平与抗肿瘤周期的所有步骤之间存在显著的正相关。所以RCD 水平与肿瘤 ICI 治疗的有效性之间存在高度正相关，较高的 RCD 水平与 ICI 疗效的可能性增加有关。
4. RCD 签名的识别和描述
由于其与免疫和 ICI 反应的显着相关性，可以提高 ICI 预测的有效性，所以我们构建一个简化的RCD.Sig评分去评估ICI的疗效。我们发现 RCD 的 ssGSEA 评分，Sig 与 TMB 和 ITH 呈正相关，而与 CNV 无关。最后，我们评估了RCD.Sig与大多免疫细胞呈正相关关系。这些均说明了简易的RCD.Sig可以代表RCD。
5. 免疫疗法反应预测模型的开发和评估
我们收集了 18 个用 ICI 处理的大量转录组队列，使用 7 种机器学习算法训练模型进行探索，得出（SVM） 算法训练的模型具有最高的 AUC，被确定为 ICI 响应的预测模型。使用单个测试队列评估了预测模型的稳健性，结果表明 RCD.基于 Sig 的模型在大多数队列中表现出非凡的优越性和始终如一的高预测有效性。
6.总生存期预测模型的开发和评估
我们通过使用10种机器学习算法以及逐步Cox回归分析确定了RCD.Sig中最有价值和预后的基因，开发了一个简化的RCD.Sur.Sig评分用于预测泛癌水平ICI患者的生存预后。选择了 71 个基因作为 RCD进行预测模型，在所有数据集中，与低风险评分的患者相比，高风险评分的患者表现出明显更差的 OS 。使用外部独立数据集测试了模型的稳健性，结果显示该模型表现出稳定的性能，表明它能够处理不同的条件，而不会在准确性或性能指标上显着下降。
文章小结
我们的研究提出了一个评估 RCD 状态的综合框架，并揭示了 RCD 状态与 ICI 有效性之间的密切联系。此外，我们建立了两个临床适用的特征，并为肿瘤患者确定了有前途的潜在治疗靶点。（不管是新手小伙伴们想入门还是大课题想结合一点生信，机器学习方向是你的高性价比之选！需要思路复现、设计、定制分析的小伙伴欢迎关注联系sun~）
