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文章标题：Whole exome sequencing analysis identifies genes for alcohol consumption
中文标题：全外显子组测序分析识别饮酒基因
发表期刊：nature communications
发表时间：2024年7月
影响因子：14.7/Q1
饮酒是全世界发生死亡和残疾的一个重要风险因素，它通过多种机制对人类健康构成巨大威胁，包括对器官的累积损害以及引发自残或暴力等不良事件。这些不良影响在很大程度上取决于平均饮酒量。识别影响饮酒水平的风险因素有助于预防、识别和治疗饮酒引起的不良后果。既往的研究利用全基因组关联研究 (GWAS) 表明了遗传因素对饮酒量的潜在影响，并确定了 100 多种相关变异。但以往的GWAS主要利用估算基因型数据，仅覆盖基因组的有限区域，因此可能遗漏了许多潜在基因。
研究方法
全外显子组测序 （WES） 的引入为克服先前酒精消费遗传研究的局限性提供了绝佳的机会，其中出现了大量稀有和超稀有的蛋白质编码变体。我们对来自英国生物样本库 （UKB） 的 304,119 人进行了酒精消费的外显子组范围关联研究 （ExWAS）。我们还检查了与先前 GWAS 报告的基因的罕见变异关联。最后，我们通过生物信息学分析和表型组范围关联分析 （PheWAS） 为已鉴定的基因提供生物学见解。
数据来源
结果分析
1. 饮酒的单一变体 ExWAS
为了测试饮酒是否与破坏性编码变异有关，我们使用线性混合模型进行了 ExWAS，并对十个主成分、年龄和性别进行了调整 （方法）。分析发现了两个罕见变异和 23 个与饮酒相关的独立常见变异。
2. 基于基因的饮酒 ExWAS
由于单个罕见变异往往没有足够的能力来识别重要信号，因此我们进一步进行了基于基因的折叠分析以检测与饮酒相关的基因。利用每个基因的 LOF 和错义罕见变异以及三个 MAF 阈值。
3. 饮酒相关基因的生物学功能和组织表达
我们进一步进行了一系列生物信息学分析，以研究饮酒相关基因的生物学功能。我们首先进行了通路富集分析。我们发现基因本体论 （GO） 通路的富集与醇脱氢酶活性、氧化还原酶活性、乙醇氧化和乙醇代谢相关。此外，对京都基因和基因组百科全书 （KEGG） 通路的分析确定了这些基因在酪氨酸代谢、脂肪酸降解和丙酮酸代谢中的富集。因此，这些结果支持了我们遗传发现的生物学有效性。
4. 稀有变异基因的功能分析
我们观察到 6 个、 4 个和 2 个基因分别富集在肝脏、十二指肠和脂肪组织中。我们用单细胞 RNA 测序 （scRNA-seq） 数据评估了这六个基因在肝脏各种细胞类型的表达水平。虽然 SERPINA1 在所有细胞类型中广泛表达，但 ADH1A、ADH1C、MTTP 和 MLXIPL 都主要在肝细胞中表达。
5. 与饮酒相关基因的表型关联
为了系统评估饮酒的遗传变异与广泛的健康表型之间的关系，我们对 UKB 的血液指数、主要疾病、身体功能和大脑结构中已鉴定的饮酒相关基因进行了 PheWAS。
文章小结
通过对蛋白质编码区域进行测序，我们能够复制先前报道的基因并识别对饮酒有强烈影响的常见和罕见编码变异。此外，对已鉴定基因的功能分析不仅概括了饮酒中已知的生物过程，还提供了对大脑在饮酒中的作用的见解。我们预计我们对饮酒相关基因的发现将有助于识别易受酒精消费或不耐受的个体，最终有助于预防和治疗与酒精相关的不良后果。
