KRAS突变新希望！Avutometinib与defactinib组合治疗KRAS突变复发性低级别浆液性卵巢癌获FDA授予孤儿药

2024年3月,美国食品药品管理局（FDA）赋予了 Avutometinib（VS-6766）单独或者和FAK 抑制剂Defactinib（VS-6063）联合用于治疗复发性低级别浆液性卵巢癌患者的孤儿药资格，此称号象征着针对该卵巢癌的治疗取得了关键的进展，当下这种亚型肿瘤尚未拥有获得FDA批准的疗法。

在和美国食品药品监督管理局（FDA）开展了 A类会议之后，VerastemOncology 计划于2024 年10 月完成新药申请（NDA），请求批准联合药物Avutometinib（VS-6766）与 defactinib（VS-6063）应用于治疗复发性低级别浆液性卵巢癌的成年患者，这些患者必须经历过至少 1线系统治疗并且携带有 KRAS突变。卵巢癌作为在女性生殖系统当中一个相当棘手的恶性肿瘤，长时间以来为患者以及医疗领域造成了巨大的难题。依据众多的医学研究数据显示，低级别浆液性卵巢癌是一种并不常见的癌症类别，常常和RAS/MAPK 通路的变异存在关联，在所有新出现的上皮性卵巢癌当中所占比例不足 10%。目前，对于这类疾病现有的治疗方式的客观缓解率（ORR）波动较大，处于0%至26%之间。这种尚未被满足的治疗需求推动了对于 Avutometinib这种全新口服 RAF/MEK抑制剂的进一步探索。

RAS是最著名的原癌基因(proto-oncogenes)之一，近30%的肿瘤携带RAS变异，而KRAS是RAS家族中最常出现的亚型，KRAS基因突变占RAS基因突变总数的85%，NRAS(12%)次之，HRAS(3%)。在过去的三十年中，持续的努力未能开发出批准的KRAs突变癌症治疗方法。RAS 家族中的 NRAS、HRAS 和 KRAS 突变是与癌症相关的常见基因突变。在人类癌症中，KRAS基因突变出现在接近70%的胰腺癌中，30-50%的结肠癌中，17%的子宫内膜癌中，20%的肺癌中。它也会在胆管癌、宫颈癌、黑色素瘤等癌症类型中出现。

在KRAS的基因突变中，97%是第12号或者第13号氨基酸残基发生了突变。其中最主要的是G12D、G12V、G13D这三种突变。

这些基因突变大多干扰KRAS水解GTP的能力。有KRAS激活突变的肿瘤病人，预后一般也不太好，生存期往往会明显短于那些没有KRAS激活突变的病人。当KRAS发生G12D、G12V、G13D这几种突变后，会通过破坏GAP活性，KRAS会一直保持与GTP结合，将KRAS锁定在有酪氨酸激酶活跃状态，并不断激活下游信号通路（如PI3K，RAF-MEK-ERK（MAPK），RAL-GEF等）。下游的信号通路打开之后，刺激细胞增殖、迁移，最终形成恶性肿瘤。

致癌的KRAS基因突变除了直接促进肿瘤细胞的增殖和生存以外，对TME也会产生影响。致癌性KRAS以旁分泌方式诱导影响基质周围的细胞（如成纤维细胞，先天性和适应性免疫细胞），这些基质细胞反过来又促进了癌症的恶性。

RAS 信号通路以及相关靶点药物

图片来源：参考文献1

Avutometinib（VS-6766）属于一种 RAF/MEK 抑制剂，它借助形成无活性的复合物，对 ARAF、BRAF以及 CRAF的活性予以阻断，进而强化对RAS/MAPK 信号通路的抑制效能。此药物由 Verastem Oncology公司所研发，当下在美国和中国均未获取批准上市的许可。纵然面临若干挑战，不过 Avutometinib 的潜能与相关研究依旧在推进，尤其是在和 FAK抑制剂 Defactinib 的联合治疗方面呈现出了乐观的研究展望。

Defactinib 身为一类特定的 FAK抑制剂，所瞄准的是一条已知的信号通路，这条通路和对多种抗癌药物形成耐药性存在关联。

2023年的 ASCO 年会上展示了 2期 RAMP201试验（NCT04625270）的相关数据。RAMP201 属于一项 2期、以开放标签形式进行、随机开展的研究，旨在探究 Avutometinib与 Defactinib联合疗法对伴有或未伴有KRAS 突变的复发性低级别浆液性卵巢癌患者所起到的作用。此项研究预计将吸纳225名患者，预期完成的时间设定在 2026年 12月。RAMP201 汇集了以往接受过化疗并且按照 RECISTv1.1标准具备可量测病症的复发性低级别浆液性卵巢癌患者。需要着重指出的是，先前接受过 MEK 抑制剂治疗的患者能够参与此治疗。患者必须是在从前至少经历过一次全身性治疗后产生疾病进展或者复发，ECOG表现为1 级及以下，器官功能处于正常状态，之前治疗带来的毒性反应已经完全消退，同时同意对具备生育能力的患者实施高效避孕手段，这样才满足参与该项研究的要求。假如患者在研究启动前 4周内接受过全身性抗癌治疗、同时患有高级别卵巢癌、存在有症状的脑转移、有具有医学意义的横纹肌溶解病史或者同时罹患心脏病或者阻塞性肺病，那么就不符合参与试验的条件。

患者被随机划分成接受Avutometinib单独治疗或者是 Avutometinib 与 Defactinib 联合治疗。在研究的 A 部分以及 B 部分当中，患者被安排独自接受 Avutometinib或者与 Defactinib 联合进行治疗。采用单药治疗的患者每周口服 Avutometinib 两次，每次剂量为4 毫克，治疗周期为3 周用药，1周停药。在联合治疗组内，Avutometinib 的剂量为每周两次，每次3.2毫克，同时口服 200 毫克的Defactinib，每天一次，按照3 周用药，1周停药的规划执行。港安健康国际医疗补充提到，该试验的主要终点在于盲法独立审查的 ORR。

结果表明，复发性低级别浆液性卵巢癌患者中接受 Avutometinib 与Defactinib联合治疗的（n=29），其总反应率（ORR）达到45%（95%置信区间，26%-64%）。所有产生应答的患者皆获取了部分应答（PR），疾病稳定（SD）率和疾病进展（PD）率分别是45%和10%。疾病控制率（DCR）为 90%。接受 Avutometinib单一药物治疗的患者（n=30），其 ORR为 10%（95%置信区间，2%-24%）。在单药治疗组中，有1 名患者（3%）获得完全应答，2 名患者（7%）获得 PR。SD率、PD率和 DCR 分别是83%、10%和 93%。

其他相关数据表明，接受联合疗法治疗的 KRAS基因突变患者（n=15），其 ORR为 60%，DCR 为100%。KRAS野生型疾病患者（n=14）的 ORR 和 DCR分别是29%和79%。在单药治疗组中，携带 KRAS突变的患者（n=15），已确诊的 ORR为 13%，DCR为 93%。KRAS 野生型患者的 ORR和 DCR分别是 6%和 88%。

在安全性这一方面，接受 Avutometinib 单药治疗的患者中，有29%（n=70），接受联合治疗的患者中有17%（n=81）需要降低用药剂量。此外，12.3%的联合治疗组患者因为治疗中出现的不良反应（AEs）而中断Avutometinib或 Defactinib 的治疗，当中 4.9%的患者是由于血肌酸磷酸激酶（CPK）升高而中断治疗。在单药治疗组中，超过 20%的患者报告的最为常见的治疗相关不良反应（TRAEs）包含恶心（任何程度，55.7%；≥3 级，4.3%）、腹泻（71.4%；4.3%）、CPK 升高（50.0%；22.9%）、外周水肿（48.6%；0%）、呕吐（40.0%；5.7%）、视力模糊（41.4%；1.4%）、痤疮样皮炎（38.6%；8.6%）、疲劳（38.6%；2.9%）、皮疹（37.1%；1.4%）、皮肤干燥（32.9%；0%）以及贫血（27.1%；11.4%）。对于 Avutometinib 与Defactinib 的联合使用，20%以上患者最为常见的 TRAEs 涵盖恶心（任何等级，61.7%；等级≥3，0%）、腹泻（49.4%；3.7%）、CPK 升高（48.1%；18.5%）、外周水肿（42.0%；1.2%）、呕吐（37.0%；0%）、视力模糊（35.8%；0%）、痤疮样皮炎（34.6%；2.5%）、疲劳（33.3%；3.7%）、皮疹（30.9%；2.5%）、皮肤干燥（22.2%；0%）以及贫血（17.3%；3.7%）。

此外，Avutometinib 与Defactinib联合疗法在 RAMP301试验（NCT06072781）的3 期确认性试验中正接受评估，且要与标准化疗或者激素疗法做对比。3 期的 RAMP201 试验（NCT04625270）也在针对复发性低级别浆液性卵巢癌患者的联合用药状况展开研究，当下已经完成了剂量优化、剂量扩大以及低剂量评估队列的入组相关工作。RAMP301 属于3 期、开放标签以及随机化的研究，其研究的对象为复发性低级别浆液性卵巢癌患者，研究的内容是 Avutometinib+Defactinib联合治疗和研究者所选择的治疗方式。港安健康国际医疗补充，次要终点涵盖了总生存期（OS）、研究者评估的无进展生存期（PFS）、客观反应率（ORR）、反应持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、不良事件（AEs）发生的频次和严重程度、药代动力学以及健康相关的生活质量。

实验组的患者接受 Avutometinib 3.2 毫克，每周两次，同时外加 Defactinib 200 毫克，每日两次，持续21天，休息7 天，以 28天作为一个周期。在活性对比组之中，患者接受聚乙二醇脂质体多柔比星、紫杉醇、托泊替康、阿那曲唑或者来曲唑进行治疗，周期也是28 天。患者必须在先前至少经历过一次全身治疗后出现疾病进展或者复发、ECOG 表现为 1级及更低、器官功能正常、既往治疗相关的毒性反应已经完全恢复，并且同意对具备生育能力的患者采取高效的避孕措施，才有参与试验的资格。要是患者在研究开始前4 周内接受过全身性的抗癌治疗、并存高级别卵巢癌、存在有症状的脑转移或者脊髓压迫、有医学层面上具有意义的横纹肌溶解病史或者需要全身性治疗的活动性感染，那么就不符合参与试验的条件。此项研究预计招募270名患者，预计完成的时间为2031 年2 月。

总之，Avutometinib（VS-6766）与 defactinib 组合治疗 KRAS突变复发性低级别浆液性卵巢癌为这一难治疾病的治疗带来了新的曙光。尽管目前仍存在一些问题和挑战，但通过不断的研究和探索，有望为患者提供更有效的治疗方案，改善他们的生活质量和预后。相信在不久的将来，这一领域将会取得更多的突破和进展，为攻克妇科恶性肿瘤带来更大的希望。

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