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很长时间以来，双特异性抗体（双抗）一直是药企交易的热门赛道。双抗是能同时识别和结合两种不同抗原的抗体，能够将免疫细胞特异性与肿瘤细胞连接，增强其杀伤作用；同时结合肿瘤细胞上的两种抗原，可以阻断双重信号通路，从而降低肿瘤耐药性等，具有广阔的前景。
与双抗类似，TCE（T细胞衔接器，T cell-engager）是一种典型的，也是结构最简单的不含 Fc 片段的双特异性抗体，它将两个单链抗体（scFv）由短肽链连接，仅保留两个抗原结合位点以行使功能。通常情况下，TCE一端为T细胞重定向臂（常为CD3靶向），另一端则是与肿瘤细胞或自免疾病相关细胞表现的特定抗原（一般为TAA）。
相较于传统的单抗产品，TCE双抗的设计可以在空间上拉近T细胞与目标细胞的距离，进而激活T细胞，实现更强大的“击杀”效果。
基于广阔的市场潜力，越来越多的MNC开始围猎TCE双抗，该赛道的BD之风开始起势。
TCE双抗的发展已有时日，事实上，在很长一段时间，TCE的应用都局限在血液瘤领域，临床价值有限。直到2024年5月，安进公司的tarlatamab（AMG 757，Imdelltra）获批，用于小细胞肺癌（SCLC）治疗。
Tarlatamab是一种TCE双抗，主要靶向δ样配体3（DLL3）和CD3。DLL3约在85%的细胞中表达，而在正常组织中表达很少。Tarlatamab通过有效结合DLL3和CD3，导致T细胞介导的肿瘤溶解，能够有效用于SCLC的治疗。
Tarlatamab在实体瘤的突破，使得市场对TCE双抗的预期拉满。2024年7月，国内药企康诺亚与Belenos Biosciences合作，将两款双抗新药CM512和CM536授予后者。11月17日，康诺亚再次登上行业新闻头条，此次康诺亚与海外药企Platina Medicines Ltd（以下简称：PML）合作，将其自主研发的BCMA/CD3双抗CM336除中国内地及中国港澳台地区外的全球开发、生产、及商业化独家权利，授予对方。康诺亚将获得1600万美元的首付款和近期付款，以及未来最多6.1亿美元的额外付款、相关销售分成等，还能拿到PML母公司Ouro Medicines, LLC的少数股权。这次出海也可以看作是Newco模式，因为康诺亚创始人陈博，将提名为新公司的董事会五名成员之一。
在国内诸多biotech仍苦于资金难题的当下，康诺亚今年下半年仅通过BD、Newco等模式，就实现了至少有8亿美元的潜在收益，其中仅首付款就有3100万美元。这与康诺亚的TCE双抗产品密不可分。
在康诺亚之后，2024年8月，国内药企嘉和生物宣布，与海外药企TRC 2004达成许可协议，授予后者全球独家许可（不包括中国大陆、中国香港、中国澳门及中国台湾），以开发、使用、制造、商业化及以其他方式利用GB261。
GB261是嘉和生物旗下一款新型差异化CD20/CD3双特异性TCE，具有超低CD3结合亲和力和完整的Fc功能（ADCC和CDC），可显著减少细胞激素释放（CRS）。根据在中国和澳洲完成的I/II期临床，该药显示出优越的安全性和有效性。同时，GB261的适应症不仅限于肿瘤学范围，也适用于未满足医疗需求的各种免疫学和自体免疫适应症。
2024年9月，岸迈生物与Vignette Bio达成合作，双方就开发靶向BCMA/CD3的TCE双抗EMB-06达成战略合作。岸迈生物将授予Vignette在除大中华区，包括中国大陆，中国香港，中国澳门和中国台湾地区以外开发和商业化EMB-06的独家权利，保留EMB-06在大中华区的权利。
EMB-06是一款靶向BCMA×CD3 的TCE双抗，依托岸迈生物自主研发的CD3抗体库和双抗平台生成。临床前研究中，EMB-06诱导了适度水平的细胞因子释放，但仍保留了强大的抗肿瘤活性。
根据协议条款，岸迈生物将以现金和Vignette股权的形式收取总计6000万美元的首付款对价，并有权收取最多5.75亿美元的开发、上市、和商业化的里程碑付款，以及基于净销售额的收入分成。
2024年11月，国内药企维立志博宣布与生物技术风险投资公司Aditum Bio成立新药研发公司，以NewCo模式实现产品国际化。此次合作基于维立志博全球首创CD19/BCMA/CD3三特异性TCE抗体LBL-051，该药物通过靶向CD19和BCMA，有望在多种自身免疫性疾病中发挥疗效。此次合作成立的新药研发公司名为Oblenio Bio。Aditum将为Oblenio提供资金，双方将合作推进LBL-051进入临床研究。
维立志博则有权获得3500万美元的首付款和近期付款，以及最高达5.79亿美元的总交易额款项等。此外，维立志博还将有权获得Oblenio的股权。
从这些公布的交易看，TCE类药物已成为海外药企押注的新标的，并且悉数以NewCo模式达成交易。
从海外药企近半年的动作来看，对TCE药物的需求已然十分迫切，出现这一现象主要缘于TCE产品在肿瘤、尤其是自免领域的潜力。
目前，根据公开资料，全球大概有120款以上的TCE药物进入临床阶段，而中国药企参与研发的就有近一半。
除了以上几家药企外，国内同润生物、天广实生物、齐鲁制药等均有布局。成立于2018年的同润生物，由药明康德旗下通和毓承孵化而来。2024年8月，同润生物宣布与默沙东合作，双方就同润生物旗下靶向CD3/CD19的TCE双抗CN201达成合作。根据协议，默沙东将获得CN201的全球权益。作为回报，同润生物将获得7亿美元现金预付款，以及最高6亿美元的里程碑付款。这笔交易的亮点是较高的首付款，7亿美元是中国Biotech出海交易中收到的第二大首付款，仅次于百利天恒。如此高的首付款，体现了MNC对入局TCE赛道的迫切。
天广实生物的CD20/CD3双抗产品MBS303，是一款2:1双特异性抗体，其通过两个臂与TAA结合，一个臂与CD3分子结合，以增加与肿瘤细胞的亲和力，并减少T细胞的脱靶毒性。目前已处于II期临床阶段。
值得欣喜的是，目前国内入局的药企，大部分已跳过内卷的血液瘤领域，直接将TCE双抗的目标瞄准在实体瘤领域，甚至是自免领域，这也是被海外药企青睐的主要原因。虽然TCE产品已成为Newco交易中炙手可热的标的，不过目前TCE双抗仍处于非常初级的阶段，其技术门槛高、研发周期长、成本高昂，不管是技术方向，还是适应症，都还有很大的突破空间。
参考文献：
1. 36氪Pro《TCE双抗药「爆发」前夜，下一个10亿美元交易将轮到谁｜36氪专访》
2. Anti-CD3/B-Cell Maturation Antigen Bispecific Antibody CM336 in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma:An Open-Label,Phase I/II Study
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来源：CPHI制药在线
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