关注并星标CPHI制药在线
DNA双链断裂(DSB)是最严重的DNA损伤类型，主要通过同源重组（HR）及非同源末端连接 （NHEJ）两种典型途径进行修复，而这两种修复途径的选择主要取决于细胞所处的细胞周期节点。一般情况下，HR在S/ G2期活跃，NHEJ在整个细胞周期都有发生，但在G1/G2期更为活跃。当HR和NHEJ同时受损时，细胞就会进化出后备修复途径——微同源末端介导的连接（MMEJ）。MMEJ是发生在细胞中的一种较少见的机制，活跃于细胞周期的S期和G2期，部分在G0/G1期出现。
DNA聚合酶θ（Polθ）属于DNA聚合酶A家族，由哺乳动物细胞中的POLQ基因编码。Polθ是MMEJ途径的重要组成部分，作为效应蛋白参与DNA双链断裂修复。研究发现，DNA末端切除发生时，在存在BRCA2的情况下，BRCA2不仅将重组酶RAD51募集到DSB 促进HR，而且还抑制替代末端连接（alt-EJ）等修复途径。
当HR介导的修复受到损害时，若BRCA1或BRCA2突变，Polθ会高度表达并引导DSB修复朝向alt-EJ，开启MMEJ的DNA修复过程。此外，Polθ还具有逆转录RNA并促进以RNA为模板的DNA修复功能。但在HR 缺陷的情况下，Polθ的抑制通过毒性RAD51中间体的积累和alt-EJ修复途径的抑制，导致细胞死亡。
研究发现，Polθ在正常组织中几乎不表达，但在乳腺癌、卵巢癌、肺癌等多种肿瘤中高表达，而且这些瘤种中又普遍存在HR修复缺陷。因此，Polθ被认为是合成致死药物研发的潜力靶点。
据insight数据库，目前全球药企已研发出多款Polθ抑制剂，详见下表。在研Polθ抑制剂被开发用于治疗多种实体瘤，但进展缓慢，大多处于临床前阶段，最快处于1/2期临床。
具体品种来看，GSK101是GSK与IDEAYA Biosciences合作开发的一款Polθ抑制剂。临床前研究显示：GSK101与niraparib联用与单药相比，在BRCA突变模型中能产生更深入、更持久的抗肿瘤作用。
Artios Pharma是Polθ靶点的领头羊，开发了多款口服、选择性、强效Polθ抑制剂，如ART4215、ART6043、ART558和ART812。其中ART4215是第一个进入临床试验（2021年8月）的Polθ抑制剂，2022年其联合PARP抑制剂他拉唑帕利治疗BRCA缺陷型乳腺癌的2期临床研究启动。来自第一阶段的剂量组初步数据表明，ART4215具有良好的耐受性。ART6043进展也相对较快，也处于1/2期临床。ART558和ART812处于临床前阶段。
我国药企也积极布局Polθ靶点，如先声药业、圣域生物。其中先声药业开发了三款Polθ抑制剂，即SIM 0508、SS008871、ZM-2311。其中SIM0508是一种选择性、强效小分子Polθ抑制剂，在临床前研究中表现出良好的口服药代动力学性质和安全性，且未观察到明显的血液学毒性。今年8月，SIM0508在国内获批临床，拟用于治疗晚期实体瘤。
SS008871也是先声药业开发的一种小分子Polθ抑制剂，其能有效地抑制 Polθ活性，在低单位数纳摩尔级别下强烈抑制细胞MMEJ通路。在体内实验中，SS008871单独或联合奥拉帕利均显示出对 BRCA2-/- DLD-1 异种移植模型的肿瘤生长的抑制作用。而且，SS008871在人类造血干细胞等体外试验中没有出现明显的造血毒性风险，具有良好的安全性。
圣域生物开发了两款Polθ抑制剂，即SYN818和SYX1097。其中SYN818是圣域生物自主研发的一款新型小分子Polθ抑制剂，临床前研究显示其能高效抑制Polθ蛋白活性，阻断MMEJ修复通路，与HR缺陷存在联合致死效果，从而发挥抗肿瘤作用。同时，SYN818在体内外研究中也表现出与PARP抑制剂的显著联合增效作用。此外，SYN818在临床前研究中还表现出优异的药代动力学性质和良好的安全性。
根据临床前研究数据，圣域生物指出SYN818具有潜在“best-in-class”特性，其不仅对HR缺陷肿瘤细胞具有单独成药的潜力，还具有与PARP抑制剂、放化疗、抗体偶联药物等联合用于多种肿瘤治疗的潜质，有望降低现有治疗方案的临床毒性、克服耐药，具有广阔的临床开发前景。今年7月，该药先后在国内和美国获批临床，成为圣域生物首个迈入临床开发阶段的创新药。
作为合成致死药物研发新靶点，Polθ进展缓慢。目前虽已出现多款在研药物，但布局企业相对集中，且在研药物大多处于临床前阶段。这也意味着Polθ抑制剂的开发存在很大失败的风险，后续企业在布局时要慎重。
【智药研习社线上研习会报名】
来源：CPHI制药在线
声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。
投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼
点击阅读原文，进入智药研习社~
