引领双抗ADC发展，我国多款新药出海

11月18日，橙帆医药宣布与Avenzo Therapeutics达成一项全球战略合作协议。据协议，Avenzo Therapeutics将获得橙帆医药Nectin4/TROP2靶向双特异性抗体偶联药物（ADC）在全球范围内（不包括大中华区）的开发、生产和商业化授权。而橙帆医药将获得高达5000万美元的首付款及近期里程碑付款，在达成开发、监管审批及销售的关键里程碑后高达7.5亿美元的后续里程碑付款，以及根据授权区域的销售情况获取分级特许权使用费。

橙帆医药是一家多特异性抗体和ADC发现与开发的生物技术公司，自2021年成立以来已建立起涵盖十余个首创/最佳多特异性抗体和ADC分子的广泛研发管线，这些管线聚焦于肿瘤学和自身免疫疾病等领域。而且，橙帆医药在美国设立了VelaVigo Bio，以推进全球范围内的临床开发和合作。

此次合作是橙帆医药全球化战略的重要组成部分，也再一次将双抗ADC推上风口浪尖。

据不完全统计，在此之前国内已有多款双抗ADC出海：

● 2023年12月，百利天恒美国全资子公司SystImmune和BMS就百利天恒EGFR/HER3靶向双抗ADC BL-B01D1达成独家许可与合作协议。据协议，BMS公司将向百利天恒支付8亿美元的预付款和高达5亿美元的近期或有付款。而百利天恒有资格在实现开发、监管和销售业绩里程碑后获得最高达71亿美元的额外付款，潜在总代价最高达84亿美元。

● 2024年1月，百奥赛图与Radiance达成一项独家选择与授权协议。据协议，Radiance有权选择获得一款百奥赛图同类首创全人HER2/TROP2双抗ADC在全球范围内的开发、生产和商业化授权。

● 2024年8月，科伦药业宣布默沙东将就科伦博泰双抗ADC项目SKB571行使独家选择权，并向科伦博泰支付3750万美元，且待达致特定开发及销售里程碑后向科伦博泰支付进一步里程碑付款。

● 2024年11月，百奥赛图宣布IDEAYA Biosciences行使选择权，获得百奥赛图B7H3/PTK7靶向双抗ADC项目IDE034的全球独家授权。据协议，百奥赛图将获得首付款和选择权行使费、开发和监管里程碑付款、商业化里程碑付款以及净销售额分成，总额达4.065亿美元。

此外，2024年4月，Genmab斥资18亿美元收购ProfoundBio（普方生物），将包括EGFR/cMET靶向双抗ADC PRO1286在内的多款药物纳入囊中。2024年9月，石药集团与康宁杰瑞还就后者的HER2靶向双抗ADC JSKN003达成了一项总额高达30.8亿元的授权合作。

企业间的频繁合作从侧面说明双抗ADC非常具有市场前景。国产双抗ADC的出海表明我国药企的研发实力逐渐受到外企认可，我国药企在双抗ADC领域的研发实力不可小觑。

ADC、双抗均是药物研发的热门赛道，且均已取得很大的成功。而双抗ADC由双特异性抗体（BsAb）通过连接链与细胞毒素偶联而得，融合了ADC和BsAb的优点，是未来新药研发的热门方向。目前，在研双抗ADC可分为两大类，即双靶点ADC(针对两个不同靶点）和双表位ADC（针对同一靶点不同表位）。

研发进度上，百利天恒的BL-B01D1、康宁杰瑞的JSKN003、正大天晴的TQB2102进展较快，已进入3期临床。其中BL-B01D1是全球首创EGFR/HER3靶向双抗ADC，由SystImmune专有的双特异性抗体和含有稳定、可裂解连接体和拓扑异构酶抑制剂的有效载荷组成。目前，BL-B01D1正在多种肿瘤中开展了3期临床研究，如EGFR突变型和野生型的非小细胞肺癌、鼻咽癌、食管鳞癌、三阴性乳腺癌以及HER2-HR+乳腺癌。

2024年4月，BL-B01D1被CDE纳入突破性治疗品种，用于既往经PD-1/PD-L1单抗治疗且经至少两线化疗（至少一线含铂）治疗失败的复发性或转移性鼻咽癌患者。

2024年5月Lancet Oncol期刊上发表的BL-B01D1治疗局部晚期或转移性实体瘤的首次人体、开放标签、多中心1期临床研究结果显示：BL-BO1D1具有良好的安全性和抗肿瘤活性。而且，该药在先前治疗过的实体瘤患者中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。

JSKN003是康宁杰瑞利用特有的糖基定点偶联平台自主研发的一款靶向HER2双表位的新型ADC。临床前研究显示：JSKN003较同类药物具有更好的血清稳定性、更强的旁观者杀伤效应和同等的肿瘤杀伤活性，有效地扩大了治疗窗。目前，JSKN003针对HER2低表达乳腺癌的临床研究已进入3期阶段。

2024 AACR上公布的JSKN003在澳大利亚治疗HER2表达晚期实体瘤的1期临床研究结果显示：JSKN003在既往经多线系统治疗的晚期/转移性实体瘤患者中耐受性和安全性良好，且显示出令人鼓舞的初步抗肿瘤活性。血液毒性和间质性肺病（ILD）的发生率很低。截至数据截止日期，所有患者均已完成剂量限制性毒性（DLT）观察期，未发生DLT事件，MTD尚未达到。

TQB2102是一款靶向HER2两个非重叠表位ECD2及ECD4的双抗ADC。与单抗及单抗ADC相比，TQB2102对肿瘤细胞具有更强的结合、内化效率和杀伤作用，对HER2中低表达的肿瘤具有优势。目前，TQB2102治疗HER2低表达复发/转移性乳腺癌的3期临床研究正在进行中。

信达生物的IBI3001、映恩生物的DB-1419、普方生物的PRO1286等也已进入临床试验阶段。其中IBI3001是一款EGFR/B7H3靶向双抗ADC。2024 AACR大会公布的临床前研究显示：该药在多个实体瘤的体内外模型中表现出强效的肿瘤杀伤效果，且有高耐受性，治疗窗口高达40倍。目前，IBI3001正在海外开展1/2期多中心、开放标签的临床研究。

DB-1419是一款潜在同类首创B7-H3/PD-L1靶向双抗ADC，其采用新型结合和内吞机制，相较传统单抗ADC展现出更为卓越的疗效，并能有效克服因单靶点表达下降导致的耐药性问题。临床前研究表明：DB-1419能够杀伤癌细胞并进行T细胞活化，在免疫重构模型中DB-1419展现出比单特异性B7-H3 ADC更强的肿瘤生长抑制活性。2024年9月，DB-1419治疗晚期/转移性实体瘤的1/2a期首次人体研究获FDA和TGA批准，并完成首例患者给药。

PRO1286是一款靶向EGFR/cMET的双抗ADC，其利用普方专有的平台精心设计，适用于许多表达EGFR和cMET的肿瘤，无论是否有靶向基因组改变(AGA)。临床前研究显示：PRO1286表现出良好的理化性质、PK/PD、抗肿瘤活性和耐受性。2024年9月，PRO1286在国内获批临床，用于治疗实体瘤。

此外，国内还有多款双抗ADC处于临床前阶段，如百奥赛图的YH012、YH013、BCG011、BCG012和BCG013，康源久远的JY108、JY207和JY201，橙帆医药的VBC101-F11和VBC103，多禧生物的DXC024和DXC025。

整体来看，双抗ADC作用靶点、连接技术和细胞毒素多样。而且，我国药企在双抗ADC领域表现优异，且在研药物进展较快。期待在药企的不懈努力下，双抗ADC早日迎来重大突破，造福肿瘤患者。

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