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11月15日，中国国家药品审评中心（CDE）官网最新显示，信达生物制药（苏州）有限公司1类新药IBI354拟纳入突破性治疗品种。公开资料显示，本次适应症为铂耐药卵巢癌。
IBI354是抗HER2单克隆抗体-喜树碱衍生物偶联物，基于信达生物拥有自主知识产权的创新ADC linker-payload NT3技术平台，全球尚无 HER2 ADC 获批治疗卵巢癌。
2024年欧洲肿瘤内科学会公开的数据显示，共368例晚期实体瘤受试者接受了不同剂量的IBI354单药治疗，包括178例乳腺癌、92例卵巢癌、38例结直肠癌及60例其他肿瘤的受试者，评估了IBI354治疗晚期实体瘤受试者的安全性、耐受性和初步有效性。
结果显示，IBI354在多个癌种上表现出积极的早期疗效信号。
在铂耐药卵巢癌中（n=87, 6~12mg/kg IBI354治疗），总体ORR为40.2%，DCR为81.6%。其中，在40例接受12mg/kg IBI354治疗的卵巢癌受试者中ORR达到52.5%，DCR为90.0%；在HER2 IHC 1+的27例受试者中，ORR达到55.6%，DCR为88.9%。
根据信达最新公布的研发管线显示，目前处于临床开发阶段的ADC共有7款，，包括 IBI343（CLDN18.2 ADC）、IBI354（HER2 ADC）、IBI130（TROP2 ADC）、IBI129（B7 H3 ADC）、IBI133（HER3 ADC）、IBI3009（DLL-3 ADC）、IBI3001（全球首创 EGFR/B7 H3 双抗 ADC）。
其中CLDN18.2 ADC药物IBI343进展最快，已进入Ⅲ期临床，有望成为全球首款CLDN18.2 ADC新药，较阿斯利康/康诺亚&乐普生物合作的AZD0901布局全球大三期临床更早，目前同处于三期临床的还有礼新医药/Turning Point（BMS）的LM-302和恒瑞医药 SHR-A1904。
IBI343采用差异化设计，ADC技术源自与Synaffix的合作，Glycan介导的顶点偶联，DAR=4，采用高内吞活性的抗体，进行了Fc Silence突变。体内活性比DAR=8的DXd-ADC更强，亲水性更好PK更好，强旁观者杀伤效应。
IBI343在CLDN18.2低表达和高表达的荷瘤药理学模型中均展现出了良好抗肿瘤活性，同时在临床前模型中安全性特征良好，整体安全性可控。
信达生物除了开展 IBI343 单药治疗胰腺癌以外，还探索 IBI343 联合 PD-1 抑制剂信迪利单抗一线治疗胃或胃食管交界处腺癌（GC），以及联合雷莫西尤单抗二线治疗 GC 的 POC 研究。
在 2024 ESMO GI 会议上，信达生物口头报告了 IBI343 治疗晚期 G/GEJ 腺癌的 I 期研究（NCT05458219）最新数据：针对 Claudin18.2 高表达（IHC 2+≥75%）受试者，6 mg/kg 剂量组的客观缓解率（ORR）为 36.7%、DCR 为 93.3%，中位无进展生存期（PFS）达 6.8 个月；8 mg/kg 剂量组的 ORR 为 47.1%，DCR 为 88.2%，中位 PFS 达 5.5 个月。
Claudin 18.2在所有胃癌患者中的阳性率可以达到近60%，具有更广泛的患者获益可能。而胰腺癌中Claudin 18.2 表达率也接近60%，所以，Claudin 18.2靶点在全球被视为消化道癌症的兵家必争之地，从阿斯利康、BMS、默沙东、安斯泰来等MNC的紧密布局可以看出，其可填补目前后线消化道癌症的部分临床空白，而CLDN18.2 ADC显然将大概率成为未来肿瘤学领域的重磅炸弹。
从信达进展最快几款ADC中我们能发现，对于HER2、TROP2、CLDN18.2、B7H3等热门靶点，信达坚决快速跟进，且执行力极强，在部分靶点上已经做到了领先，而对于新型差异化的ADC，信达也在积极布局，力求做出创新。
自BMS与百利天恒的创纪录重磅合作以来，2024年国产双抗 ADC 领域出现高频合作，双抗 ADC 已成为 ADC 领域的新风口，并爆发出极大的市场潜力。与传统的ADC相比，双特异性抗体偶联药物（BsADC）独特的双表位/靶点结合模式不仅能够与实体瘤中共表达的抗原结合以增强选择性，而且还显著改善内化。这些独特的优势使BsADC能够成为下一代ADC领域的中坚力量。
作为肿瘤免疫疗法行业龙头的信达生物自然也不甘示弱，推出了自研的全球首创EGFR/B7H3双抗 ADC(IBI3001) ，并在今年10月获得临床试验默示许可。
IBI3001的临床前研究结果入选了2024年美国癌症研究协会（AACR）年会Late-Breaking Research（突破性研究）环节。根据AACR官网公示，在优化的双特异性抗体IBI334（B7-H3/EGFR双特异性抗体）基础上，信达生物使用临床验证的SyntecanE平台，将IBI334与exatecan特异性偶联，由此产生潜在“first-in-class"B7-H3/EGFR双特异性ADC（即IBI3001）。IBI3001在多个实体瘤的体内外模型中都强效的肿瘤杀伤效果，且有高耐受性，治疗窗口高达40倍。
根据ClinicalTrials官网，信达生物已经于今年5月在澳大利亚启动一项IBI3001治疗不可切除，局部晚期或转移性实体瘤的1/2期临床研究。该研究拟在全球纳入180名受试者。
无论EGFR还是B7-H3，两个都是具备广谱性抑癌靶点，前者的过表达在恶性肿瘤的演变中起重要的作用，比如在肺癌、结直肠癌、头颈癌、胃癌等均有EGFR过表达；B7H3是一个免疫检查点分子，在癌细胞中高度表达（肺癌、头颈癌、乳腺癌、前列腺癌等），并帮助癌细胞逃避细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞的监视，参与肿瘤的增殖、转移、治疗耐药，导致患者预后不良。
值得一提的是，信达生物还有一款双抗ADC候选药物IBI3005近期在国内申报临床，目前已在海外开启Ⅰ期临床研究。
更深入一些进行思考，或许前面信达生物的双抗大量的试错，除了寻找合适的协同靶点管线组合外，可能也为未来公司大肆布局双抗ADC铺平了道路。不过，过去几年双抗ADC发展相对缓慢，在全球目前已上市15款ADC、17款双抗药物的背景下，尚未有双抗ADC药物获批上市。与之对应的是，研发失利项目却不在少数，本身双抗相比单抗就会增加药物毒性，如今再在双抗上增加“ADC弹头”，无疑对药物设计和药物安全性给予了巨大的考验，我们不妨留出更多时间去审视国内的双抗ADC选手。
回顾信达生物的管线，不难发现其新药布局转变为将IO+ADC作为后续肿瘤领域的发力重点，着眼下一代全球创新。未来，随着随着在研管线开发加速、业务规模持续扩大，信达生物有望收获更多创新成果以及商业化回报。
参考来源
1.CDE官网
2.Clinicaltrials.gov网站
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来源：CPHI制药在线
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