自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅰ型（autoimmune polyendocrinopathy syndrome typeⅠ，APS-Ⅰ）, 又称自身免疫性多内分泌腺病-念珠菌病-外胚层营养不良（autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectoderm dystrophy，APECED）综合征，是一种罕见的常染色体隐性遗传病。
最近，来自印度新德里的皮肤科医生报道了 1 个 APECED 家系，认为顽固性泛发性皮肤癣菌病是 APECED 新的皮肤表现。
#01 病例介绍
患者为两名 8 岁的同卵双胞胎兄弟，因瘙痒性红斑、鳞屑性斑块和片状脱发 4 年就诊。患儿出生顺序为第三胎，父母非近亲结婚。
在过去几年里他们使用了多种外用（卢立康唑、阿莫罗芬和克霉唑）和口服药（伊曲康唑，特比萘芬和灰黄霉素）治疗皮肤癣菌病，虽有所改善，但从未完全缓解。患儿还伴有吸收不良、广泛龋齿、反复鼻炎和过敏性结膜炎，并在过去一年里发生了两次鹅口疮。此外无其他复发性皮肤或系统感染史。
患儿的两个姐姐自 6 岁起反复低钙血症、强直性痉挛和癫痫大发作。其中大姐在 9 岁时死于癫痫发作，幸存者患有复发性口腔念珠菌病、斑秃、甲营养不良、釉质发育不全和小牙。
图 1. 双胞胎 A：（A）累及面部的红斑、鳞屑性斑块；（B）头皮片状脱发（图源：Aysha Najeeb MBBS 等 2024）
系统查体双胞胎的身高和体重均在正常范围内。皮肤科查体示头部、颈部、躯干、四肢和生殖器约 80% 体表覆盖鳞屑性红斑及色素沉着斑块。头皮可见弥漫性鳞屑性红斑和片状脱发（图 1A、B 和 2A、B）。双胞胎之一指甲变黄，甲下角化过度和甲分离（图 2C）。毛发镜检查显示头发变细，黄点征，鳞屑和红斑（图 3）。刮取皮肤和甲屑行氢氧化钾真菌镜检显示纤细的分隔菌丝，头发检查未见异常。
图 2. 双胞胎 B：鳞屑性红斑累及面部（A）、躯干和上肢（B）和指甲（C）（图源：Aysha Najeeb MBBS 等 2024）
图 3. 毛发镜检查显示头发变细，黄点征，红斑鳞屑（图源：Aysha Najeeb MBBS 等 2024）
#02 诊疗分析
鉴于皮肤外表现和家族史，医生首先考虑多系统受累的原发性免疫缺陷综合征，进行了常规和内分泌评估，包括血常规、血糖、血红蛋白 A1c、电解质（钠、钾、钙、磷和镁）、甲功、肝功、促肾上腺皮质激素、皮质醇、卵泡刺激素，促黄体生成素、睾酮和甲状旁腺激素水平。除维生素 D 缺乏（<0.04 ng/mL）外，其余均在正常范围内。原发性免疫缺陷检查（血清免疫球蛋白、补体水平和 CD4 计数）在正常范围内。
牙科评估显示牙釉质发育不全，张口度减小（<35 mm）、口干、口腔鹅口疮、龋齿和小牙。
眼科评估显示过敏性结膜炎。
胃肠病学评估显示抗组织转谷氨酰胺酶抗体升高，粪便中脂肪球、食管念珠菌病，十二指肠活检显示局灶性隐窝增生，Paneth 细胞明显减少，提示自身免疫性肠病。
最终通过靶向 AIRE 基因测序显示 AIRE 基因外显子 1 p.M1V 兄弟姐妹纯合性突变，父母杂合性突变。
最终诊断 APECED 继发泛发性皮肤癣菌病、甲真菌病和多灶性斑秃。
伊曲康唑 5 mg/kg/d 持续 2 个月，增加到 10 mg/kg/d 再服 2 个月，然后改为口服特比萘芬 5 mg/kg/d 持续 2 个月，同时外用抗真菌药物（1% 克霉唑乳膏、1% 卢立康唑乳膏）。在每次随访时，KOH 涂片始终可查见菌丝。 由于反应不佳，进一步调整了抗真菌方案。 双胞胎之一试用伊曲康唑 5 mg/kg/d 联合特比萘芬 5 mg/kg/d，另一患儿试用伊曲康唑 5 mg/kg/d 联合微粒灰黄霉素 20 mg/kg/d，疗程 2 个月。均疗效不佳。皮肤和指甲的培养发现须癣毛癣菌；毛发真菌培养呈阴性。 其中双胞胎 A 后因低钙血症和甲状旁腺功能减退而癫痫发作。 在撰写本病例报告时，这对双胞胎仍有持续性真菌感染。
#03 病例小结
APECED 综合征，是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由自身免疫调节因子（AIRE）基因功能丧失性突变所致，AIRE 基因突变导致机体免疫耐受的破坏，产生针对组织抗原和细胞因子的自身抗体，引起自身免疫介导的组织破坏和功能障碍。
APECED 经典的三联征包括慢性皮肤黏膜念珠菌病（CMC）、甲状旁腺功能减退症和肾上腺功能不全。其他内分泌表现包括垂体功能减退、甲状腺功能减退和 1 型糖尿病。文献报道过 APECED 的 30 余种自身免疫表现，包括自身免疫性胃炎、肠道吸收不良、角结膜炎。
APECED 的皮肤表现包括荨麻疹样皮疹、斑秃、白癜风、狼疮性脂膜炎等。外胚层发育不良表现为牙釉质发育不全、复发龋齿、甲营养不良。临床诊断基于三联征中 2 种以上，确诊通过 AIRE 基因测序。
慢性皮肤黏膜念珠菌病（CMC）的特征是复发性、持续性或严重（侵袭性或广泛性）念珠菌感染，累及皮肤、指甲和黏膜，需预防性抗真菌药物。CMC 可见于原发和获得性免疫缺陷者。在原发性免疫缺陷综合征中，CARD-9 和 STAT1 基因突变与严重皮肤癣菌病及其他真菌感染有关。此外，CMC 与自身免疫疾病和内分泌疾病有关，特别是 APECED。
根据是否存在内分泌疾病，遗传性或原发性 CMC 可分为非综合征型和综合征型两种形式。二者都可呈现常染色体显性和隐性遗传。CMC 的综合征形式包括高 IgE 综合征、APECED、含有半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶募集结构域的蛋白 9（CARD9）缺陷、信号转导子和转录激活子 1（STAT1）功能获得突变、RORγT 缺陷和 IL-12Rβ/IL-12p40 缺陷相关的 CMC。
据报道 AIRE 基因有 100 多个突变和缺失。APECED 患者其表达和外显率显示出显著的异质性，表明遗传、表观遗传或环境均有影响。在该家系中，有三个兄弟姐妹中都发现了 AIRE 基因的外显子 1 双等位 p.M1V 纯合突变。尽管暴露在共同的环境因素中，兄弟姐妹中也存在临床异质性。性别特异性表现显著，两名女孩的甲状旁腺功能减退症发病时间都比她们的兄弟们早，这与研究表明男性不易患甲状旁腺功能减退症，并在年龄较大时被诊断出来一致。AIRE 蛋白在男性胸腺中的高表达可能由于男性 AIRE 基因的雄激素刺激。已经去世的姐姐只经历了甲状旁腺功能减退症，而二妹则有其他特征如 CMC、斑秃、釉质发育不全和甲营养不良。在这对双胞胎中，有一人目前表现出甲状旁腺功能减退。由于在现有的 APECED 文献中没有关于皮肤癣菌病的报告，作者认为不能排除由于 AIRE 基因以外的其他突变而导致该双胞胎发生皮肤癣菌病。
策划 | Ellen
作者｜Cushing
题图 | 图虫创意
投稿｜luweiying@dxy.cn
