本文作者：阿黛勒、云也
大西洋鳕鱼，营养丰富的海中黄金！烹饪里的万能选手！肉质细腻鲜甜，少刺不腥，各种菜品令人垂涎三尺——
香煎鳕鱼，是尊贵的大西洋鳕鱼和我贫瘠人生唯一的交集：
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图源：视觉中国
然而，在最新的临床试验中，大批伤口溃烂最为严重的患者，尊贵的大西洋鳕鱼披着七彩鳕鱼皮来救他们了。
图源：视觉中国+自己 P 的
NEJM 子刊最新：鳕鱼皮促进严重糖尿病足溃疡愈合
继发于慢性高血糖神经病变和血管病变和免疫系统功能受损会增加感染的风险，严重时甚至导致截肢。足部伤口越深，截肢率和死亡率也会越高。据估计，2024 年用于治疗糖尿病足溃疡的费用，将达到 49 亿美元之巨 [1]。
NEJM Evidence 在线发表了一项在法国、意大利、德国、瑞典的 15 个中心联合进行的 Ⅲ 期临床试验（Odinn），评估了用「大西洋鳕鱼皮」治疗最严重类型的糖尿病足溃疡的安全性和有效性 [1]。
完整鱼皮移植物，是一种新型疗法，这种移植物由大西洋鳕鱼皮经脱细胞和冻干处理制成。研究者对符合条件的糖尿病溃疡成年患者 1:1 随机分组，进行 14 周治疗，随访持续至 24 周。
试验人群代表广泛的糖尿病足溃疡患者群体，下肢踝以下伤口穿透肌腱或囊（UT 2级）或骨或关节（UT 3级），且持续至少 1 个月，或有开放性（即非闭合或开裂）的截肢伤口。踝肱比（ABPI）至少为 0.6（健康人 ABPI 1.0～1.4，数值过低表明下肢动脉管腔可能狭窄）。
代表性的糖尿病伤口分类系统 2 级和 3 级糖尿病足溃疡主要疗效终点设置为伤口在 16 周（最后一次治疗后 2 周）完全愈合的百分比。次要终点包括更长时间的 20 周和 24 周伤口愈合的百分比以及愈合时间。
2020 年 7 月至 2022 年 11 月，255 名患者随机分组接受处理（完整鱼皮移植组 129 名患者，标准治疗组 126 名），共 227 例患者最终纳入生存分析。
主要终点分析发现：16 周后完整鱼皮移植组 44.0% 溃疡愈合，而标准治疗组仅 26.4%（OR 2.55；95% CI，1.43～4.63；P＜0.001）。次要终点上，第 20 周时，完整鱼皮移植组的溃疡愈合率为 45.7%，标准治疗组为 32.4%；第 24 周分别为 55.2%和 37.8%。
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终点指标第 16、20、24 周伤口愈合比例
那么，这些患者的溃疡到底是什么时候愈合的？
截至第 24 周，限制性平均愈合时间（即闭合时间）上，完整鱼皮移植组为 17.31 周，标准治疗组为 19.37 周。完整鱼皮移植组的中位愈合时间为 20 （15～24）周，而标准治疗组则长达 24 周（20～超出统计范围，需要更长随访）。
从下图可以看出，早在第 7 周，两组的愈合比例就出现了差异。Cox 回归分析证实，用完整鱼皮移植治疗糖尿病足溃疡与更快的愈合时间相关。
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伤口愈合率
拿捏各种伤口，烂到骨头都能补？
在慢性伤口治疗领域，鱼皮也算近年来的明星。
完整鱼皮治疗已广泛应用于各种临床情况，典型适应症包括坏死性筋膜炎、外周动脉硬化闭塞性疾病、慢性静脉功能不全或糖尿病引起的慢性伤口等，很多高质量的临床试验都在进行 [2]。
瑞士的一项研究介绍了完整鱼皮治疗坏死性筋膜炎后腿部伤口的初步经验，表明该治疗具有快速促进创面肉芽肿和缓解疼痛的作用。
完整鱼皮移植治疗坏死性筋膜炎引起的慢性腿部溃疡的时间表 图源：文献 2
去年，前文鳕鱼皮研究的团队就曾公开其中 102 例患者 12 周时完整鱼皮治疗的有效性结果 [3]。欧洲地平线资助的国际多中心随机对照试验（Odin 试验）及其法国亚组 KereFish 研究预计将在今年内发表 [4]。
在慢性伤口方面，完整鱼皮治疗还能成功治疗非典型伤口，包括血管炎、缺血性坏死、坏死性血管性皮炎、钙化反应和血友病等。
同时，面对急性创伤性伤口和烧伤，鱼皮也能行。
随机对照试验显示，与人羊膜/绒毛膜或猪小肠粘膜下层相比，完整鱼皮治疗治疗急性伤口的愈合速度更快 [5,6]。在一项小型回顾性队列研究中，深度烧伤时单次应用完整鱼皮治疗后的治愈率明显优于传统护理 [7]。去年的一项研究甚至报道了战乱冲突中全层烧伤的治疗方法，完整鱼皮也有优势 [8]。
鱼皮甚至还能给儿童用，包括新生儿钙质沉着症和急性伤口 [9,10]。
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应用完整鱼皮治疗的临床研究 图源：文献 2
这些，都是近几年才涌现的证据，应用面可谓相当广。而鱼皮除了优效性上的优势，安全性方面也挺争气。
例如在这次最新糖尿病足研究中，鱼皮治疗组和传统伤口护理组在伤口感染发生数量上接近（39 VS 37）；严重不良事件中，两组的靶肢截肢发生情况也无显著差异（10 vs 9）。
靶肢截肢率上，使用鱼皮和另一项关于糖尿病足溃疡的研究报告相当（6.3%）。因为本试验参与者的基线疾病严重、溃疡深度大，而与没有足部溃疡的糖尿病患者相比，患有糖尿病足溃疡、存在缺血和/或感染的患者截肢率就会增加 3～15 倍 [11]。
鱼皮，又多了一块用武之地。
为什么不是猪皮羊皮，而是鱼皮？
鱼皮已经在各种伤口上大展拳脚，很多超适应症用途也登上了专家会议，完整鱼皮治疗在伤口愈合领域的发展可以说前途无量。
但就像异种器官移植上大放异彩的是猪猪，为什么伤口治疗上成功的不是猪皮羊皮，而是鱼皮呢？
事实上，在早期的实验室阶段，猪皮蛙皮羊皮都曾是一时之选。
早在上世纪 70 年代，我国的烧伤专家就考虑过使用新鲜野生型猪皮替代异体皮，国外也有报道使用罗非鱼等生物的皮肤进行覆盖。但这些方式都存在覆盖时间短、抗感染能力差的问题 [12,13]。
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上世纪 70 年代对猪皮移植的描述和操作步骤
图源：文献 14、15
猪皮的胶原蛋白结构和含量确实与人体皮肤高度一致，但异种皮共灭活后细胞不再存活，仅能起到生物敷料的作用；保持细胞活性则存在严重的免疫排斥反应。
特别当猪皮移植给人时，因为猪血管内皮细胞上表达一种人类不存的抗原，很容易因超急性排斥反应，无法建立血液循环、容易引起感染 [12]。
近些年，随着基因编辑技术的发展，学界也开始尝试基因编辑技术「改造」猪皮，在减少排斥反应的同时，不降低其皮肤屏障功能，达到足够时间的覆盖。
但昂贵，却又成了新问题。
「性价比之王」的称号，就这样被鱼皮摘下。
首先，鱼皮供应简单，有个渔场就行。
第二，灭菌材料不算昂贵，原材料成本趋近于零。参考此前研究罗非鱼皮的福塔雷萨治疗中心，单张鱼皮敷料的价格，比传统的绷带还要便宜 5 块钱。
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鱼和熊掌：美国山火后兽医曾用鱼皮处理野熊烧伤 图源：YouTube 视频
正如 NEJM 在配发的报道中介绍，大多数皮肤替代品产品都基于人类和猪源组织，这些产品需要经过繁复的处理才能消除疾病传播风险；而这种复杂的抗病毒处理会去除材料的大部分天然成分，使其与人体皮肤相似性大打折扣。
北大西洋鳕鱼与人类之间，不存在已知的病毒传播风险，就只需要经过温和的处理，保留了与人类皮肤的相似性。至于其他鱼类皮肤是否亦具有该特性，目前证据暂不充分。
总的来说，鱼皮的生物相容性、抗菌特性和促进组织再生的能力，治疗具有挑战性的皮肤溃疡性疾病，特别是用于治疗清创后广泛的组织损失有优势。
接下来，就得看是否积累高质量的研究证据，支撑鳕鱼皮从锅里走到临床啦～
真到那一天，请香煎鳕鱼不要涨价！
求求！
致谢：本文经 广东省人民医院烧伤与创面修复科主治医师 孙传伟 专业审核广东省人民医院烧伤与创面修复科主治医师 孙传伟 审核意见：在创面修复的历史长河中，人类一直在努力寻求理想的皮肤覆盖物。从羊膜、鱼皮、青蛙皮、猪皮到异体皮肤，研究者们一直在不停的通过科学严谨的实验设计验证这些临时皮肤覆盖物的疗效。这项关于大西洋鳕鱼皮的研究通过科学严谨的设计证实了鳕鱼皮在糖尿病足溃疡治疗中的疗效，是人类寻找理想皮肤替代物的一次积极尝试。虽然目前鳕鱼皮治疗糖尿病足溃疡的 16 周的愈合率只有 44%，但鳕鱼皮良好的生物相容性、抗菌特性和价格优势，会吸引更多的研究者参与到鳕鱼皮的研究中来。鳕鱼皮作为生物敷料治疗糖尿病足溃疡到底靠不靠谱，相信在不久的将来，会有更多高质量、大样本的临床研究告诉我们答案。参考文献：
[1]Dardari D, Piaggesi A, Potier L, et al. Intact fish skin graft to treat deep diabetic foot ulcers. NEJM Evid 2024 Oct 4:EVIDoa2400171. DOI:10.1056/EVIDoa2400171(Epub ahead of print).[2]Dueppers P, Bozalka R, Kopp R, Menges AL, Reutersberg B, Schrimpf C, Moreno Rivero FJ, Zimmermann A. The Use of Intact Fish Skin Grafts in the Treatment of Necrotizing Fasciitis of the Leg: Early Clinical Experience and Literature Review on Indications for Intact Fish Skin Grafts. J Clin Med. 2023 Sep 16;12(18):6001.[3]Lantis Ii, J.C.; Lullove, E.J.; Liden, B.; McEneaney, P.; Raphael, A.; Klein, R.; Winters, C.; Huynh, R.N. Final efficacy and cost analysis of a fish skin graft vs standard of care in the management of chronic diabetic foot ulcers: A prospective, multicenter, randomized controlled clinical trial. Wounds 2023, 35, 71–79[4]Dardari, D.; Potier, L.; Sultan, A.; Francois, M.; M’Bemba, J.; Bouillet, B.; Chaillous, L.; Kessler, L.; Carlier, A.; Jalek, A.; et al. Intact Fish Skin Graft vs. Standard of Care in Patients with Neuroischaemic Diabetic Foot Ulcers (KereFish Study): An International, Multicentre, Double-Blind, Randomised, Controlled Trial Study Design and Rationale. Medicina 2022, 58, 1775.[5]Kirsner, R.S.; Margolis, D.J.; Baldursson, B.T.; Petursdottir, K.; Davidsson, O.B.; Weir, D.; Lantis, J.C., 2nd. Fish skin grafts compared to human amnion/chorion membrane allografts: A double-blind, prospective, randomized clinical trial of acute wound healing. Wound Repair Regen. 2020, 28, 75–80.[6]Baldursson, B.T.; Kjartansson, H.; Konradsdottir, F.; Gudnason, P.; Sigurjonsson, G.F.; Lund, S.H. Healing rate and autoimmune safety of full-thickness wounds treated with fish skin acellular dermal matrix versus porcine small-intestine submucosa: A noninferiority study. Int. J. Low Extrem. Wounds 2015, 14, 37–43.[7]Kim, T.H.; Park, J.H.; Jeong, H.G.; Wee, S.Y. The Utility of Novel Fish-Skin Derived Acellular Dermal Matrix (Kerecis) as a Wound Dressing Material. J. Wound Manag. Res. 2021, 17, 39–47.][8]Reda, F.; Kjartansson, H.; Jeffery, S.L.A. Use of Fish Skin Graft in Management of Combat Injuries Following Military Drone Assaults in Field-Like Hospital Conditions. Mil. Med. 2023, usad028.[9]Ciprandi, G.; Kjartansson, H.; Grussu, F.; Baldursson, B.T.; Frattaroli, J.; Urbani, U.; Zama, M. Use of acellular intact fish skin grafts in treating acute paediatric wounds during the COVID-19 pandemic: A case series. J. Wound Care 2022, 31, 824–831.[10]Ahn, K.H.; Park, E.S. A rare case report of neonatal calcinosis cutis induced by distant and delayed extravasation of intravenous calcium gluconate. Arch. Plast. Surg. 2021, 48, 641–645.[11]Oyibo SO, Jude EB, Tarawneh I, Nguyen HC, Harkless LB, Boulton AJ. A comparison of two diabetic foot ulcer classification systems. The Wagner and the University of Texas wound classification systems. Diabetes Care 2001;24:84-88[12]Yamamoto, T., et al., Skin xenotransplantation: Historical review and clinical potential. Burns, 2018. 44(7): p. 1738-1749.[13]Mastroianni, M., et al., Topical Delivery of Immunosuppression to Prolong Xenogeneic and Allogeneic Split-Thickness Skin Graft Survival. J Burn Care Res, 2018. 39(3): p. 363-373.[14]中国人民解放军总医院烧伤科,中国人民解放军第一六二医院烧伤研究组. 烧伤后应用猪皮移植的初步报告[J]. 中华外科杂志,1978,16(02)：69-71.[15]Augustine, R., Kalarikkal, N. & Thomas, S. Advancement of wound care from grafts to bioengineered smart skin substitutes. Prog Biomater 3, 103–113 (2014). https://doi.org/10.1007/s40204-014-0030-y[16]Lima-Junior EM, Moraes Filho MO, Costa BA, Fechine FV, Moraes MEA, Silva-Junior FR, et al. . Innovative treatment using tilapia skin as a xenograft for partial thickness burns after a gunpowder explosion. J Surg Case Rep 2019; 20191–4.丁香园是面向医疗从业者的专业平台，以「助力中国医生」为己任。在丁香园，可以和同行讨论病例 ，在线学习公开课，使用用药助手等临床决策工具，在丁香人才找可靠医疗岗位。
