药物性皮肤不良反应（Cutaneous Adverse Drug Reactions, CADRs）是药物使用过程中常见的副作用。近年来，随着药物种类的不断增加和临床用药的复杂化，CADRs 的发病率也呈现上升趋势。因此，深入研究 CADRs 的发病机制并探索有效的治疗干预措施具有重要的临床意义。
近日，福建医科大学附属第一医院的纪超教授，与德国马普生物化学研究所的 Matthias Mann 教授以及慕尼黑大学医院的 Lars E. French 教授合作，在《Nature》杂志上发表了他们对此的最新重大科研突破。
CADRs 的分类与特点
轻微反应：红斑、丘疹、瘙痒等，通常可自行缓解或经简单处理后好转。 中度反应：麻疹样药疹（Maculopapular Rash, MPR）、固定性药疹等，可能需要一定的治疗措施才能恢复。 重度反应：药物超敏反应综合征（Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS）、Stevens-Johnson 综合征（SJS）及毒性表皮坏死松解症（Toxic Epidermal Necrolysis, TEN）等，这些反应病情严重，可危及患者生命。
组学手段发现 TEN
的关键致病驱动因素
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CADRs 的角质形成细胞具有各自的疾病相关蛋白质表达特征
研究者们采集了轻度（MPR）患者、重度（TEN 和 DRESS）患者以及健康个体的皮肤活检样本，进行了深度可变蛋白质组学分析（DVP）。通过对比分析，他们发现 TEN 患者的角质形成细胞蛋白质组呈现出与其他 CADRs（如 DRESS 和 MPR）不同的独特疾病相关蛋白表达特征。这些特征主要涉及钙稳态调节和细胞应激反应等方面的蛋白质，其中信号传导及转录激活因子 3（STAT3）被确认为区分 TEN 与其他类型 CADRs 的关键因素。
图一：皮肤药物反应中角质形成细胞的 DVP 工作流程和细胞类型特异性蛋白质组
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CADRs 的免疫细胞浸润模式也存在显著差异
在免疫细胞的蛋白质组分析中，TEN 表现出以 STAT1 为主要驱动因素的显著干扰素特征。尽管没有什么蛋白质是某些的 CADR 亚群所特有的，但是 I 型和 II 型干扰素信号传导相关的蛋白质在 TEN 中明显过表达，而在 MPR 和 DRESS 中表达仅略有增加。
图二：病变免疫细胞的细胞类型特异性蛋白质组
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TEN 中巨噬细胞显著参与、角质形成细胞炎症通路活跃
研究者试图探究是哪种免疫细胞亚型导致了 TEN 这种严重的 CADRs。结果发现，巨噬细胞中干扰素途径相关的蛋白质表达最高，并且干扰素信号传导介质 STAT1 在巨噬细胞中的含量始终高于来自同一个体的 CD4+和 CD8+ T 细胞。鉴于干扰素途径在 TEN 中发挥着重要作用，这提示我们巨噬细胞在 TEN 中的关键作用。
此外，驱动 TEN 的炎症途径在水疱皮肤邻近的角质形成细胞中表现出活跃状态。与炎症途径相关的多种蛋白质表达，在健康角质形成细胞、水疱附近角质形成细胞至脱落角质形成细胞之间，呈现出逐级递增的趋势。
图三：TEN 中免疫细胞亚型的空间蛋白质组学分析
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JAK/STAT 通路的激活是 TEN 的关键驱动因素
与健康对照组相比，TEN 的角质形成细胞和免疫细胞中有六种蛋白质（WARS1、STAT1、S100A9、LYZ、GBP1 和 APOL2）的表达至少上调了四倍。相比之下，DRESS 只有一种（STAT1），而 MPR 没有这样的重叠蛋白质。值得注意的是，所有这六种蛋白质都位于干扰素途径中，负责信号转导（通过 STAT1）或由其触发。所有的干扰素信号都会通过 JAK-STAT 信号通路，这是由受体经 Janus 家族激酶（JAK 和 TYK）和 STAT，最终诱导干扰素刺激基因 ISG 的转录激活。该通路中的分子：STAT1 和 STAT3 在免疫细胞和角质形成细胞中均上调，STAT2 仅在角质形成细胞中上调，STAT5 在免疫细胞中上调。
图四：JAK/STAT 通路在 TEN 中被有效激活
体内外试验证实 JAK
抑制剂在 TEN 中的作用
研究者们通过抑制 JAK/STAT 通路来评估其作为潜在治疗靶点的效果。体外模型中，托法替布（JAK1 和 JAK3 抑制剂）可剂量依赖性地抑制外周血单个核细胞对角质形成细胞的毒性。体内小鼠模型中，口服托法替布、巴瑞替尼（JAK1 和 JAK2 抑制剂）、阿布昔替尼（JAK1 选择性抑制剂）或乌帕替尼（JAK1 选择性抑制剂）均能有效改善疾病的临床和组织学表现，缩短病程并促进表皮愈合。
结果证实，使用 JAK 抑制剂治疗可显著减轻 TEN 的严重程度，表现为皮肤炎症减轻、表皮脱落减少以及组织学特征的改善。
图五：JAK/STAT 抑制可在体外和体内降低 TEN 的严重程度
在 TEN 患者的临床案例中，提前使用 JAK 抑制剂进行预处理也显著降低了由再次暴露于致敏药物所触发的 TEN 复发风险。并且其他接受 JAK 抑制剂治疗的 TEN 患者，皮肤磷酸化 STAT1 水平均显着降低。这些临床数据均显示了 JAK1 或泛 JAK 抑制在治疗 TEN 方面的潜力。
图六：JAK/STAT 抑制对 TEN 患者的有益作用
小结
CADRs 作为药物使用过程中常见的副作用，其发病机制复杂多样。未来，随着分子生物学、免疫学、遗传学等学科的不断发展，CADRs 的发病机制有望得到更清晰的阐释，同时，新的治疗方法和手段也将不断涌现。在治疗过程中，需根据患者的具体病情和个体差异进行个体化的治疗干预措施选择。此外，加强药物监管、提高患者的用药安全意识，也是预防 CADRs 发生的重要措施之一。通过持续深入研究 CADRs 的发病机制并探索有效的治疗干预措施，我们有望为 CADRs 患者提供更加优质的治疗和更良好的预后。
审核 | 福建医科大学附属第一医院 纪超教授
策划｜Ellen
题图 | 站酷海洛
投稿｜luweiying@dxy.cn
