专家简介
刘薇 教授
中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心主任医师
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会造血干细胞和细胞治疗学组委员
中国EBV相关疾病工作组副组长
CSCO抗白血病/抗淋巴瘤联盟第一届青年委员会委员
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员秘书
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会青委副主任委员
中国血液病专科联盟淋巴瘤/骨髓瘤自体移植与细胞治疗协作组成员秘书
以第一作者在Am J Hematol, J Immunother Cancer, Br J Haematol等发表多篇SCI论文，执笔撰写《靶向B细胞和浆细胞的CAR-T细胞治疗中防治乙型肝炎病毒再激活的中国专家共识（2021年版）》
弥漫性大B 细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤，既往治疗手段包括放疗、化疗等。近年来，免疫治疗、靶向治疗的快速发展给 DLBCL 的患者带来了更多治愈的希望。目前，如何利用好现有的治疗手段为患者争取最大获益是临床上热点问题。本期我们特别邀请到中国医学科学院血液病医院刘薇教授，为我们分享治疗手段最新的前沿探索以及如何在临床治疗中实现精准分层。
以CAR-T、双特异性抗体为代表的免疫治疗在复发难治DLBCL中显示出良好的疗效，请您预测下未来免疫治疗在DLBCL治疗中的地位？
刘薇教授：
目前，在DLBCL中，CAR-T和双抗均有产品获批上市，主要用于既往接受过≥2线治疗的复发难治DLBCL患者或既往接受过自体造血干细胞移植后复发的患者。既往，此类患者接受传统的治疗方法往往效果有限，预后较差，CAR-T和双抗的出现使得此类患者的治疗疗效有了显著改善，甚至部分患者获得了再次临床治愈的机会，这也是当下治愈率最高的挽救治疗手段。
不过，很多研究的亚组分析显示，CAR-T和双抗，尤其是CAR-T，如果用在更晚线治疗的情况下，整体疗效会下降，而一旦CAR-T治疗失败，患者长期生存的机会非常低。反过来说，对于复发难治的患者，如果更早的去使用CAR-T，患者可能会获得更好的疗效以及更高的治愈机会。
在全球范围内，几款CAR-T产品均开展了III期大型对照研究，探索CAR-T对比传统挽救治疗手段包括自体移植，在早期复发或一线治疗原发难治患者中的疗效，结果显示CAR-T组的无事件生存率明显高于移植组。基于此，目前国内外指南均推荐对于早期复发（一年内复发）或对一线治疗不敏感的患者，二线治疗使用CAR-T，以实现更好的治疗疗效。一些研究还探索了CAR-T治疗进一步前移，用于一线治疗能否为患者争取更大的生存获益，例如ZUMA-12研究以及ZUMA-23研究等，相信未来III期研究结果的释出，能为我们更好的解答这一问题。
双抗是继CAR-T后一个非常重要的治疗手段，即使是CAR-T治疗失败的患者，使用双抗仍旧能够获得缓解，甚至长期的疾病控制。目前，也有很多临床研究在探索双抗治疗前移，甚至是将其推到一线使用。临床上比较成熟的三款CD20×CD3双抗分别为格菲妥单抗、艾可瑞妥单抗、Odronextamab，均正在开展大型III期随机对照研究，探索在标准治疗R-CHOP或Pola-R-CHP的基础上加用CD20×CD3双抗能否进一步改善治疗疗效。值得一提的是，在今年ASH会议上，一项小型II期随机对照COALITION研究探索了格菲妥单抗联合R-CHOP或Pola-R-CHP一线治疗IPI≥3/NCCN-IPI≥4的高危大B细胞淋巴瘤，在疗效方面，两组患者的ORR均达100%，CR率均达98%，给予了我们极大地信心。相信随着后续大型III期研究结果的释出，极有可能再次改变DLBCL，尤其是双打击或TP53突变/缺失患者一线治疗模式。
请问您如何看待小分子靶向药在DLBCL治疗中的地位？
刘薇教授：
近年来，越来越多的小分子靶向药进入到了B细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤治疗领域。在大B细胞淋巴瘤中，例如BTK抑制剂、来那度胺、硼替佐米等均在初治患者中开展过随机对照研究。除此之外，在复发患者中，小分子靶向药也进行了相应的尝试，部分患者获得了出色的疗效，其中一些患者超出了预期，仅单药使用就可获得快速的疾病缓解和控制。
基于其优异的疗效，很多研究者也探索了将小分子靶向药联合R-CHOP方案用于复发难治患者的一线治疗，以改善DLBCL的整体治疗模式，令人遗憾的是，几项大型III期研究纷纷折戟，未达到主要终点。不过，在一些患者亚群中，取得了阳性数据。这也提示我们，在整体人群中未取得显著获益的原因可能是由于DLBCL异质性非常强，目前，相关的分型将DLBCL至少分为7个分型进行研究，然而，即便如此，也无法覆盖所有的患者。而小分子靶向药往往是对肿瘤发病机制的某1~2个通路进行阻断，若患者没有相应通路的活化，应用靶向药无效。因此，如何更精准的应用小分子靶向药，能否预先推测出患者主要活化的一条或者几条通路，再进行相应的联合用药是未来探索的重要方向。另外，联合治疗的安全性也需要特别关注。在某些时候，为了提升疗效，可能会尝试联合多种靶向药、化疗等等，试图尽可能多的阻断活化通路，然而这时相应的毒性也会增加，例如：血液学毒性，非血液学毒性，包括感染的风险等。总之，未来的研究应从提高疗效和改善安全性两方面着手。
我们看到您中心2024年发表的数据，新诊断的DLBCL患者5年生存率达到84.4%，您能否分享下贵中心针对DLBCL的治疗路径以及相关经验？
刘薇教授：
近20年来，我们中心始终秉持分层治疗的理念。DLBCL是一种高度异质性的疾病，对于部分患者，标准的R-CHOP治疗方案就能实现治愈；但对于另一些患者，即便经历了强化治疗、移植、新药物和CAR-T细胞疗法，仍难以控制肿瘤进展。这种差异性要求我们能够精准识别患者的高危因素，提前预测哪些患者可能面临更为复杂的治疗挑战，并针对性地实施分层治疗。得益于分层治疗的实施，我院新诊断的DLBCL患者5年生存率达到84.4%，其中低危患者5年生存率超过了90%。
一方面，诊断时静态风险分层十分重要。我们会根据传统的预后评分系统将患者分为低危组和高危组，同时结合遗传学以及基因突变等信息，如是否存在双重打击（double-hit）、TP53突变、是否存在高危分子学分型，进一步评估患者的风险水平以及对药物的敏感程度。
对于低危患者，6周期R-CHOP方案通常能够有效治愈，甚至在某些极低风险患者中，4个周期的治疗就足以达到出色的效果，并且相对副作用较小。而对于高危患者，单独使用R-CHOP方案的治疗失败风险较高，因此需要采取更积极的治疗策略，以期更快地实现深度缓解，从而提高治愈率。针对这些高危患者，我们可以通过强化化疗，如采用R-DA-EDOCH方案，或联合新药，如维泊妥珠单抗，进一步提高疗效。
另一方面，治疗过程中分层的动态调整同样不可忽视。虽然治疗方案初期已经确定，但若患者的反应未达到预期，甚至是出现耐药性表现，则需要根据治疗反应及时调整方案。通过这种疗效驱动的动态分层，我们能够早期识别那些治疗反应不佳的患者，并为其提供新的治疗方案，从而提高肿瘤控制的效果。
在这种情况下，PET-CT是有力的武器。过去，我们通常在治疗3~4个周期后给患者进行中期PET-CT，若未达到完全缓解，则提示存在耐药性，需要调整治疗方案，后续联合新药、自体移植、CAR-T等治疗进行挽救。现在，我们正在探索更早期的进行检测，在治疗2周期后给予患者早期PET-CT，若患者达到了完全缓解，提示其对既定的治疗方案十分敏感，这些患者采用原有方案继续巩固治疗4周期，达到临床治愈的可能性很高。即使患者在初期判定为高危，也可仅继续原有方案，不需考虑自体造血干细胞移植。相反，早期反应不佳的患者，有可能存在一定程度的耐药，需要进行治疗调整。微小残留病灶（MRD）检测也是动态评估体系重要的一环，可精准的识别出疗效欠佳、有肿瘤残留的患者，有利于及时的治疗方案调整或者治疗巩固，让更多患者获得深度缓解，整体提高DLBCL的整体治愈率。
声明
本资讯旨在帮助医疗卫生专业人士更好地了解相关疾病领域最新进展。本公众号对发布的资讯内容，并不代表同意其描述和观点，仅为提供更多信息。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。
仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，本公众号及作者不承担相关责任。合作联系邮箱：Htology@edoctor.work。
