第一作者/通讯作者
Sattva S. Neelapu，Professor
The University of Texas MD Anderson Cancer Center，Department of Lymphoma and Myeloma.
摘要
阿基仑赛（Axicabtagene ciloleucel，axi-cel）是一种自体抗CD19嵌合抗原受体（CAR-T)细胞疗法，已被批准用于复发/难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）。该药物获批也得到axi-cel用于包括FL和边缘区淋巴瘤（MZL）在内的R/R惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）患者（n=104)的II期、多中心、单臂ZUMA-5研究的支持。在初步分析（中位随访17.5个月）中，总缓解率（ORR）为92%，完全缓解（CR）率为74%。
研究背景
R/R iNHL，包括FL和MZL，在很大程度上不可治愈，大多数患者最终会经历疾病复发。CAR-T细胞治疗作为iNHL治疗方案的最新进展，已大大改善了R/R患者的预后。阿基仑赛是一种自体抗CD19 CAR-T细胞疗法，其含有CD28共刺激结构域，能引发快速而强效的扩增，以产生靶点特异性细胞毒性，并有助于克服免疫系统的局限性。Axi-cel已被批准用于治疗R/R FL成人患者，基于ZUMA-5临床试验的初步分析。该试验是一项针对iNHL患者（n=104）的单臂、国际性II期临床试验，中位随访17.5个月，ORR为92%，CR率为74%。
由于治疗前肿瘤特征的异质性及其漫长的临床过程，长期随访分析在R/R惰性淋巴瘤中尤为重要。本文章报告3年随访后ZUMA-5的疗效、安全性和生物标志物评估，是迄今为止对iNHL中CAR-T细胞治疗的最长随访分析。该分析包括临床结局与基线变量相关性的探索性评估，包括既往苯达莫司汀暴露和通过总代谢肿瘤体积（TMTV）评估的基线肿瘤负荷。
研究方法
ZUMA-5研究是一项在美国和法国17个医疗中心进行的多中心、单臂、注册的II期临床试验。入组条件为年龄≥18岁的R/R iNHL患者，包括FL（1-3a级）和MZL（淋巴结或结外；符合WHO 2016年标准），既往接受过≥2次全身治疗，且既往治疗必须包括抗CD20单克隆抗体与烷化剂的联合治疗。排除既往在axi-cel治疗6周内接受过自体干细胞移植（SCT）、任何异基因SCT、CD19靶向治疗或CAR-T细胞的患者。最近一次治疗完成后6个月内出现疾病进展为难治性患者。
ZUMA-5研究的主要终点是ORR。次要终点包括CR、缓解持续时间（DOR）、PFS、OS、至后线治疗时间（TTNT）、安全性和CAR-T细胞的血液水平。进行倾向性评分匹配（PSM），按照既往苯达莫司汀使用情况评估FL患者的结局，并考虑基线TMTV的分布、ECOG评分、FLIPI 评分、既往化疗次数、年龄、双重难治状态，以及末次全身治疗是否在白细胞单采后12个月内进行。
研究结果
所有159例入组患者的基线特征见表1。FL患者的中位年龄为60（范围：34-79）岁，MZL患者的中位年龄为64（范围：43-77）岁。FL患者中，56%的患者发生POD24，69%的患者曾使用过苯达莫司汀。FL患者的基线TMTV与通过乘积直径总和（SPD）测量的肿瘤负荷、FLIPI评分和GELF 标准评估的肿瘤体积呈正相关，与基线乳酸脱氢酶水平无关。
表2. 3年分析时研究者评估的所有入组患者的最佳缓解情况
FL患者的中位PFS为40.2个月，估计36个月PFS率为54%（图1）。接受白细胞单采后>24个月，共发生2起疾病进展事件和10例死亡。FL患者淋巴瘤特异性PFS的竞争性风险分析中，共发生41起（32%）因淋巴瘤、淋巴细胞清除性化疗或axi-cel引起的疾病进展或死亡事件，其中38起为疾病进展事件（图2）。进展或淋巴瘤特异性死亡的36个月累积发病率为35%。共12例患者（9%）发生竞争性风险（进展或研究治疗以外的死亡），其中大多数发生在24个月时间点后。36个月时竞争风险的累积发生率为11%（图2）。在将非淋巴瘤相关死亡（包括研究治疗导致的死亡）作为竞争事件的疾病进展或淋巴瘤导致死亡的累积发生率分析中，36个月时进展的累积发生率为32%（进展前没有患者死于淋巴瘤）。36个月时竞争风险的累积发生率为14%。发生（n=70）或未发生（n=41）POD24的患者的中位PFS分别为40.2个月和未达到。无论其他高危基线特征如何，FL患者的估计36个月PFS率基本一致。
图1. 157例入组iNHL患者中由研究者按照疾病类型评估的（A）PFS、（B）OS和（C）至后线治疗时间（TTNT）
图2. 按照累积发生率和竞争性风险划分的滤泡性淋巴瘤患者中的淋巴瘤特异性生存结局（A）竞争风险淋巴瘤特异性PFS累积发生率；（B）竞争风险淋巴瘤特异性OS累积发生率
与未接受苯达莫司汀治疗的FL患者相比，既往接受过苯达莫司汀治疗的FL患者36个月PFS率在数值上较低；白细胞单采前≤6个月接受苯达莫司汀治疗的患者的PFS在数值上显著缩短，不过该组中的患者数量较少可能限制了比较（图3）。
图3. 按照Axi-Cel输注前使用苯达莫司汀的时间点划分的FL患者的PFS
图4. 按基线代谢性肿瘤体积四分位数划分的FL患者的PFS
在按照基线TMTV评估的可评价FL患者（n=125）的疗效结局中，基线TMTV相对较低的患者的DOR和PFS较长，低于510 mL的历史报道阈值，并且低于研究中位数和四分位数所观察到的（图4）。
表4. 第二原发恶性肿瘤
研究结论
总体而言，ZUMA-5研究随访3年的长期数据表明，axi-cel对R/R iNHL患者具有持续且持久的临床获益，并且其长期安全性可控。相当比例的R/R iNHL患者在治疗后实现了PFS，这提示axi-cel不仅能够提供短期的疾病控制，还能带来长期的缓解效果。未来，为了全面评估CAR-T细胞疗法对该疾病的治愈潜力，仍需进一步分析患者的长期生存数据，以便更全面地了解axi-cel的长期疗效和潜在治愈能力。
参考文献：
Three-year follow-up analysis of axicabtagene ciloleucel in relapsed/refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (ZUMA-5). Blood. 2024 Feb 8;143(6):496-506. doi: 10.1182/blood.2023021243.
声明
肖像经Sattva S. Neelapu许可后使用。作者未参与本文编写。
