关键信息
在一项II期研究中，泽布替尼联合维奈克拉治疗R/R CLL达到了95%的ORR， CR率为17%，PR率为78%。
该研究根据既往治疗暴露将患者纳入3个队列，各队列的缓解率一致。
常见AEs包括瘀伤、腹泻和中性粒细胞减少，其中中性粒细胞减少是最常见的≥3级AEs。
该研究正在进行中，旨在通过更长时间的随访，在更大的患者人群中进一步评估该方案的疗效和安全性。
根据2024年美国血液学会（ASH）年会期间发表的一项 II期研究（NCT05168930）的中期分析数据，固定疗程的泽布替尼（Brukinsa）和维奈克拉（venlexta）联合用药在复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（R/R CLL）患者中显示出活性，并且具有可接受的耐受性。
中位随访8个月时，在可评估的患者（n=22）中，该联合疗法的最佳反应总缓解率为95%，其中完全缓解（CR）率为17%，部分缓解（PR）率为78%。值得注意的是，在既往有过BTK抑制剂和BCL2抑制剂暴露的1例患者以及既往有过阿可替尼（Calquence）暴露的1例患者中均观察到PR。
联合用药时的缓解深度随时间推移而改善。在达到治疗终点并有微小残留病（MRD）数据的6例患者中，1例在外周血和骨髓中达到阴性。
这项研究者发起的多中心 II 期研究根据既往治疗状态或疾病进展情况，将患者纳入3个非随机队列中的1个。既往未接受过BTK或BCL2抑制剂治疗的患者被纳入队列A (n=13)，既往接受过BTK或BCL2抑制剂治疗并因疾病进展以外的其他原因停止治疗的患者被纳入队列B (n=12)，接受BTK抑制剂治疗后疾病进展的患者被纳入队列C (n=1)，已知携带BTK C481突变的患者被排除。
所有患者均接受了多达15个周期的泽布替尼+维奈克拉治疗，每个周期28日。从第1周期的第1日开始，以每日2次、每次160 mg的剂量给予泽布替尼，之后队列A和B在第4周期的第1日，以及队列C在第2周期的第1日，以标准的5周递增剂量给予维奈克拉。所有患者在第15周期后停止接受联合治疗，不论治疗结束时的临床应答情况或MRD状态如何。对于在这一时间点可检测到MRD的患者，允许在疾病进展时再次接受12个周期的联合治疗。对于该时间点MRD阴性的患者，允许在MRD复发时再次使用联合治疗。
研究的主要终点是治疗结束时骨髓中基于中心多色流式细胞术的uMRD率为10-4。根据2018年国际CLL研讨会（iwCLL）标准进行疗效评估，根据美国国立癌症研究所CTCAE v. 5标准进行安全性评估。
迄今为止，共26例患者被纳入本试验。研究人员指出，队列B中具有高危预后标志物的患者比例高于其他队列。其中包括IGHV未突变（队列B中占75.0%，队列A中占30.8%），以及复杂核型（队列B中占33.3%，队列A中占25.0%）。驱动基因突变（如NOTCH1、SF3B1和TP53）在队列B中也较常见。在队列A和C中，患者中位既往接受治疗线数为1；而在队列B中，中位既往治疗线数为2。
共有9例患者完成了计划的15个周期的联合治疗；其中包括1例在最初15个周期后因疾病进展而开始按方案再次治疗的患者。17例患者在联合治疗的最初15个周期中接受了联合治疗。共有22例患者接受了至少3个周期的治疗，可评估疗效。
各队列的应答情况无差异。队列A和B/C的ORR分别为91%和100%；CR率分别为18%和18%。
至少20%的患者出现的最常见的治疗相关不良反应（TEAEs）包括瘀伤（57.7%）、腹泻（42.3%）、血小板减少（38.5%）、中性粒细胞减少（34.6%）、便秘（30.8%）、疲劳（30.8%）、头痛（30.8%）、肌酐升高（26.9%）、高血压（26.9%）、恶心（26.9%）、贫血（23.1%）、关节痛（23.1%）、鼻出血（23.1%）和多汗（23.1%）。
中性粒细胞减少是最常见的≥3级AEs，发生于19%的患者。此外，发热性中性粒细胞减少症和脓毒症并不常见，发生率均为4%。2例患者（8%）发生了心房颤动：1例在研究外的第一个疗程泽布替尼治疗期间发生3级心房颤动；另1例2级心房颤动患者继续接受研究治疗，并完成了15个周期的联合治疗。所有患者均未发生肿瘤溶解综合征。
本试验不需要降低剂量。
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