关键信息
马来酸氟诺替尼在减轻MF患者脾肿大、改善症状方面具有显著疗效，24周时77.3%的患者脾体积缩小35%。
该研究证明了马来酸氟诺替尼对JAK2的选择性，减少了脱靶毒性，并保持了稳定的血小板计数和正常的中性粒细胞水平。
26.1%的患MF得到改善，76.7%的患者总症状负担减轻50%。
一项2期研究将在中危-2或高危MF患者中比较氟诺替尼和芦可替尼，以进一步评估疗效和安全性。
根据2024年美国血液学会（ASH）年会期间发表的一项首次人体1/2a期研究（NCT05153343）的数据，三靶点JAK2/FLT3/CDK6抑制剂马来酸氟诺替尼（flonoltinib maleate）显著持久地减轻了骨髓纤维化（MF）患者的脾肿大，并改善了患者的症状反应。
截至2024年9月5日，在总体研究人群（n=30）中，77.3%的可评估患者（n=22）在24周时从基线水平至少减少了35%的脾脏体积（SVR35）。2例患者分别在第22周期和第24周期达到了SVR35。总体人群中最佳的脾脏反应率为86.7%，76.7%的患者总症状负担（TSS50）降低至少50%。此外，在26.1%的患者观察到了骨髓纤维化的改善。
根据研究阶段进一步分析结果显示，在剂量递增（n=15）和剂量扩展（n=15）阶段，分别有72.7%和81.8%的可评估患者在24周时达到了SVR35。在这两个队列中，最佳的脾脏反应率分别为80%和93.3%。剂量递增队列中80.0%的患者和扩展队列中73.3%的患者达到了TSS50。分别有16.7%和36.4%的患者的骨髓纤维化改善。1例未完成24周治疗的患者在第4周期骨髓纤维化改善。
治疗期间血细胞变化评估表明，中性粒细胞水平在治疗后恢复正常，血小板水平未受到马来酸氟诺替尼治疗的显著影响。
JAK抑制剂仍然是骨髓纤维化的金标准治疗药物，FDA目前已批准其中4种药物用于不同血小板水平的患者。然而，其中许多药物除靶向JAK2外，还靶向JAK1或JAK3，从而导致脱靶血液学毒性。因此，马来酸氟诺替尼被开发用于提高JAK抑制剂的选择性，从而减少此类不良反应（AEs）。马来酸氟诺替尼对JAK2具有高度选择性，反应率高，治疗期间血小板计数稳定，并且可能通过抑制CDK6改善骨髓纤维化。
随后的1/2a期研究纳入了原发性骨髓纤维化、原发性血小板增多症后骨髓纤维化或真性红细胞增多症后骨髓纤维化患者。本试验要求患者患中危-1、中危-2或高危疾病，血小板计数至少为50 × 109/L，并且有可测量的脾肿大。
在剂量递增阶段，患者接受了25~325 mg剂量递增的6个剂量之一口服马来酸氟诺替尼。第1日给药，第5~21日每日给药1次，之后每日持续空腹给药14日。扩展阶段的最佳剂量确定为每日100 mg，随后每个周期给药14日，共12个周期。治疗持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
剂量递增阶段的主要终点包括安全性和耐受性、剂量限制性毒性、最大耐受剂量的确定以及药代动力学行为。马来酸氟诺替尼的治疗活性是次要终点。在扩展阶段，主要终点是SVR35，最佳SVR35和TSS50为次要终点。
共31例患者纳入研究。剂量递增阶段的1例患者因诊断为原发性血小板减少症而被排除出疗效分析。
在整个研究人群中，平均年龄为61.6岁（标准差[SD]，±9.38），54.8%的患者为男性。平均血红蛋白计数为103.3 g/dL (SD，±24.09)；白细胞计数≤100 g/L的患者占45.2%，≤80 g/L的患者占19.4%。值得注意的是，在剂量扩展阶段与剂量递增阶段相比，血红蛋白计数≤100 g/L （60.0% vs 31.3%）和≤80 g/L （26.7% vs 12.5%）的患者比例较高。
基线时，16.1%的患者存在红细胞输血依赖。平均血小板计数为278.8 × 109/L (SD，±255.96)，22.6%的患者血小板计数≤100 × 109/L。平均白细胞计数18.0 × 109/L （SD，±17.38）。58.1%的患者为中-1、中-2或高危骨髓纤维化，83.9%的患者为至少2级骨髓纤维化。61.3%的患者存在JAK2突变，41.9%的患者既往使用过JAK抑制剂。基线时的平均脾脏体积为1841.0 cm3（SD，±1036.87）。
JAK2 V167F突变患者（n=18）的亚组分析结果显示，78.6%的患者在第24周时达到了SVR35，而JAK2 V167F阴性患者（n=8）的SVR35为80.0%，TSS50分别为72.2%和75.0%。骨髓纤维化改善率分别为35.7%和16.7%。值得注意的是，JAK2 V167F突变仅从剂量递增阶段的剂量水平3开始被检测到。
对脾肿大缩小的进一步分析显示，大多数患者在1个月内达到SVR25，超过80%的患者达到至少25%的脾体积缩小（SVR25）。在剂量递增阶段，第1/2周期60.0%的患者、第6周期71.4%的患者和第12周期72.7%的患者达到了SVR35。在这些周期中，SVR25率分别为60.0%、85.7%和81.8%。在剂量扩展阶段，第1/2个周期85.7%的患者、第6个周期61.5%的患者和第12个周期81.8%的患者达到了SVR35。在这些周期中，SVR25率分别为92.9%、69.2%和90.9%。
在所有入组患者中，最常见的≥3级治疗相关不良反应（TRAEs）包括贫血(总体 50.0%；扩展队列 50.0%；递增队列 50.0%)、血小板减少(29.0%；43.8%；13.3%)、白细胞减少(19.4%；25%；13.3%)、中性粒细胞减少(16.1%；25.0%；6.7%)、肺炎(9.7%；12.5%；6.7%)、纤维蛋白原水平下降(6.5%；6.3%；6.7%);高血压(3.2%；6.3%；0.0%)、腹痛(3.2%；6.3%；0.0%)、肝功能异常(3.2%；6.3%；0.0%)和骨髓抑制(3.2%；0.0%；6.7%)。贫血相关TRAEs仅报告于研究入组时非输血依赖的患者（n=26）。
基于这些结果，一项2期开放标签、多中心、平行组研究（NCT06457425）正在中国进行，该研究将比较马来酸氟诺替尼和芦可替尼治疗中危-2或高危骨髓纤维化患者的疗效和安全性。
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