ADCs 的结构
（一）单克隆抗体
结构与功能
所有抗体都有基本结构，由两条重链和两条轻链组成，通过链间和链内二硫键及非共价作用组装成 Y 形结构。重链上的短碳水化合物链增强水溶性，铰链区使抗体适应抗原排列。 单克隆抗体是 ADCs 的主要成分，能特异性结合肿瘤细胞表面抗原，将细胞毒性药物运输到作用靶点。
早期使用的鼠源抗体因免疫原性问题，逐渐被嵌合、人源化或全人源抗体替代，后者免疫原性显著降低。 常用的 IgG 亚型中，IgG1 半衰期长，具有多种效应功能，如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性等，是 ADCs 中常用的亚型，但 IgG3 因清除率快较少使用。为改善在肿瘤组织中的扩散，设计 ADCs 时会考虑减小抗体尺寸，如去除 Fc 段。
（二）连接子
功能与特性
连接子将抗体与细胞毒性药物连接，在血液循环中需保持稳定，防止药物过早释放，同时在肿瘤细胞内要能有效释放药物。它还应确保抗体的结合特异性不受影响，并保证 ADC 的良好溶解性。
主要为硫醚或马来酰亚胺己酰（MC）类型，与可裂解连接子相比，在血浆中更稳定，能抑制蛋白水解裂解。ADC 内化后需经溶酶体酶完全降解抗体才能释放有效载荷，药物释放依赖于抗体降解，如曲妥珠单抗 - 美坦新偶联物中的连接子。不可裂解连接子的 ADCs 通常无法产生旁观者效应，但其血浆稳定性高，有望降低脱靶毒性。
pH 敏感型：如含有酰肼基团的连接子，在溶酶体低 pH 值下释放药物，如 BR96 - Dox 中的酰肼连接子，但这类连接子在生理条件下可能不稳定。 还原敏感型：含二硫键，利用癌细胞内高浓度的谷胱甘肽还原断裂释放药物，产生旁观者效应，如 Cantuzumab ravtansine 中的二硫键连接子。 磷酸酯型：能显著提高连接子亲水性，水解机制虽未完全明确，但在体外研究中表现出优势，如抗 CD70 ADCs 中的磷酸酯连接子。 肽基型：在全身循环中保持 ADC 稳定，通过特定细胞内蛋白酶（如组织蛋白酶 B）裂解释放药物，如 Val - Cit 和 Val - Ala 等连接子，在许多 ADCs 中使用，能保持血浆中 ADC 稳定性并利于在细胞内酶解。 β - 葡萄糖醛酸苷型：通过溶酶体中的 β - 葡萄糖醛酸酶裂解释放药物，引入自毁基团可提高稳定性和释放安全性，已用于多种 ADCs 中偶联不同细胞毒性药物。
（三）有效载荷
作用与要求
有效载荷是通过连接子与单克隆抗体偶联的细胞毒性分子，在溶酶体裂解或环境变化（如氧化还原电位改变）后释放到细胞内，抑制肿瘤细胞增殖。 理想的有效载荷应具有高细胞毒性、亲脂性、作用靶点在细胞内、分子小、无免疫原性、在水性缓冲溶液中有足够溶解度且在血浆中稳定等特点。
微管抑制剂：如美坦新类（如 DM1、DM4 等，其中 T - DM1 是首个获批用于实体瘤治疗的 ADC）和奥瑞他汀类（如 MMAE 等，抑制微管聚合，导致有丝分裂阻滞和细胞死亡）。 DNA 影响剂：包括拓扑异构酶 I 抑制剂（如 sacituzumab govitecan 和曲妥珠单抗 deruxtecan 等，可增加抗肿瘤免疫反应）、DNA 烷基化剂（如卡奇霉素、吡咯并苯并二氮杂卓二聚体、吲哚并苯并二氮杂卓、多卡霉素等，可导致 DNA 链断裂，诱导细胞凋亡）。
抗体 - 药物偶联与效率
（一）偶联方式与药物 - 抗体比（DAR）
传统偶联方式及问题
传统药物偶联在单克隆抗体骨架上进行，如通过烷基化或酰化赖氨酸侧链（如 GO 和曲妥珠单抗 - 美坦新），或还原二硫键释放半胱氨酸残基进行偶联（如 BV），但这些方法随机且导致 ADC 异质性，影响药代动力学、疗效和安全性。
DAR 是评估 ADC 效率的关键因素，定义为结合到单克隆抗体上的药物分子数量，其值通常为 2 - 8，理想 DAR 因有效载荷性质而异。 DAR 影响药物疗效和毒性，低载药量降低效力，高载药量影响毒性和药代动力学。例如，BV 的 DAR 值不同，其生物活性和药代动力学特性有差异，高 DAR 的 ADC 在体外活性高、血浆分布快，但可能因疏水性增加影响体内耐受性和清除率。
（二）提高 ADC 效率的策略
优化 DAR
特定的偶联技术可调节 DAR，位点特异性偶联（SSC）方法可合成更均质的 ADC，优化偶联位置，提高生物活性和分析表征，增强疗效。例如，通过 SSC 方法控制 DAR，可避免异质性问题，提高 ADC 的治疗效果。
除优化 DAR 外，还可通过选择合适的连接子和有效载荷来提高 ADC 效率。例如，使用亲水性连接子调节疏水性，应用化学结构 - 治疗活性关系，选择高效细胞毒性 payload，提高血浆稳定性和 DAR 分布均匀性等。
ADCs 的发展历程
（一）第一代 ADCs
特点与问题
以鼠源单克隆抗体与细胞毒性药物（如 DNA 破坏剂）偶联为特征，连接子为单价、不可裂解或酸不稳定型，稳定性差，治疗指数窄，缺乏精准肿瘤靶向性，且免疫原性高，易引发人体免疫反应。
Gemtuzumab ozogamicin（GO）曾获批用于治疗 CD 阳性淋巴细胞白血病，但因多种问题（如与其他化疗药物相比无显著优势、严重肝毒性、连接子不稳定导致药物过早释放等）自愿撤市，后又重新获批。Inotuzumab ozogamicin 于 2017 年获批，是一种人源化单抗偶联药物，用于治疗表达 CD22 标志物的急性淋巴细胞白血病，不良反应较传统化疗少。
（二）第二代 ADCs：位点定向偶联
改进之处
随着单克隆抗体技术发展，采用人源化抗体降低免疫原性，选择更有效的细胞毒性 payload，使用更稳定的连接子（如蛋白酶、肼、聚乙二醇和二硫键连接子等），提高了 ADC 的有效性和安全性。
仍存在治疗窗口窄、脱靶毒性、ADC 聚集、药物代谢快和清除迅速等问题。大多数第二代 ADC 的平均 DAR 值不同，DAR 大于 4 时，体内耐受性降低，血浆清除率增加，有效性下降。
（三）第三代 ADCs
创新技术与特点
采用多种创新技术，如开发双特异性单克隆抗体（IgG 样和非 IgG 样），具有两个不同结合位点，可通过旁观者效应释放毒素并激活自然杀伤细胞；使用抗原结合片段（Fabs）替代完整单克隆抗体，具有稳定性高、易内化、易纯化和免疫原性低等优点；发展位点特异性偶联技术，获得均质 ADC，优化 DAR，降低未结合抗体比例，提高 ADC 效率。
2019 - 2022 年间，多种第三代 ADC 获批用于不同肿瘤治疗。如用于液体肿瘤的 polatuzumab vedotin、loncastuximab tesirine 等，用于固体肿瘤的 trastuzumab deruxtecan、enfortumab vedotin、sacituzumab govitecan 等。部分 ADC（如 sacituzumab govitecan 和 loncatuximab tesirine）在连接子技术中引入 PEG 链，增强体内溶解度和稳定性。
安全性问题
（一）脱靶效应
产生原因
ADC 中的单克隆抗体可能与健康细胞表面表达的少量抗原相互作用，释放有效载荷导致正常细胞死亡；正常细胞表达的特定抗原也可导致脱靶细胞毒性；此外，ADC 在全身循环中，细胞毒性药物可能与其他脱靶抗原结合产生毒性；连接子不稳定导致有效载荷过早释放也会造成脱靶效应。
（二）肿瘤异质性
影响机制
肿瘤细胞表面抗原表达水平不同，部分细胞抗原表达高，部分低或不表达，加上正常细胞的抗原表达，导致药物抵抗和疾病复发，影响 ADC 治疗效果。
（三）其他安全性问题
免疫系统相互作用
免疫系统与 ADC 相互作用，可导致 ADC 消除，也可能激活针对正常细胞表达的靶抗原的免疫反应。
有效载荷治疗剂量和毒性剂量差异小，会增加脱靶效应风险。
ADC 的快速清除和低效代谢可导致全身毒性，包括对肝、肾等器官的毒性，神经系统毒性也是使用限制之一。
ADC 与其他药物（如细胞毒性药物或影响其代谢的药物）相互作用，可改变 ADC 的代谢，增加毒性风险。
临床研究现状
（一）已获批药物与临床应用
自 2000 年以来，多种 ADC 已被 FDA 和 EMA 批准用于治疗血液系统和实体肿瘤，如 brentuximab vedotin、ado - trastuzumab emtansine 等，在相关肿瘤治疗中显示出一定疗效。
（二）正在进行的临床试验
大量 ADC 相关临床试验正在进行，截至 2024 年 2 月 19 日，ClinicalTrials.gov 数据库登记了 215 项，其中 36 项尚未招募患者。许多 ADC 在乳腺癌、白血病、肺癌等多种肿瘤治疗中展现出应用前景，如 Dato - DXd、trastuzumab deruxtecan 等在乳腺癌治疗中的研究，Gemtuzumab ozogamicin 在急性髓系白血病治疗中的研究等。
前景与挑战
（一）特异性抗原选择
策略与意义
选择在肿瘤细胞上高表达且在健康组织中低表达的特异性抗原，可提高 ADC 靶向性，降低毒性。同时，可将突变癌基因靶点纳入潜在抗原范围，考虑肿瘤抗原的异质性和动态性，选择合适抗原并利用旁观者效应，优化 ADC 作用。
（二）ADC 结构优化
技术与方法
开发位点特异性标记策略，通过特定技术（如生物正交手柄引入、遗传密码扩展等）获得均质抗体偶联物，提高疗效和安全性。研究新的金属介导可裂解连接子，控制有效载荷释放，降低毒性。同时，需解决 ADC 偶联过程中的异质性问题，提高 DAR 的可控性和 ADC 的均质性。
（三）耐药性和毒性优化策略
耐药机制与应对措施
肿瘤对 ADC 产生耐药性的机制包括肿瘤微环境改变、内化途径缺陷、抗原下调和主动外排等。为提高 ADC 有效性，可尝试规避或阻断这些耐药机制。
ADC 的毒性受多种因素影响，如抗原在非肿瘤组织中的生理作用、连接子稳定性、有效载荷特性和旁观者效应等。优化 ADC 结构和调整给药方案是降低毒性的潜在解决方案，同时在临床使用中需密切监测和管理不良反应。
