重点
•由于缺乏1级证据，不推荐立体定向放射外科(SRS)作为恶性脑肿瘤标准治疗的一部分。
•SRS似乎是一种合理的替代方案，适用于一小部分患者，如初始治疗后有较小肿瘤残留的患者，以及局部复发或转移性肿瘤患者。
•放射性坏死是放射外科治疗后脑的晚期并发症，但在高度胶质瘤患者中，同时静脉注射贝伐单抗可降低其风险。
•基于临床证据I级，推荐用SRS治疗≦4个直径小于3cm的脑转移瘤的替代治疗。
•SRS是基于II级临床证据的部分患者的≦10个或脑转移瘤的替代治疗。
放射外科治疗脑转移瘤
在治疗脑转移瘤时，应根据颅外和颅内疾病状态以及其他个体因素，立即单独或联合使用全脑放疗(WBRT)、手术切除或立体定向放射外科(SRS)。长期以来，WBRT一直是所有类型脑转移瘤的“金标准”，无论是否手术切除或SRS治疗。相比之下，手术切除已被证明可以改善肿瘤控制并延长总体生存期(OS)，特别是当与WBRT联合使用时。然而，由于大多数患者的一般情况较差或肿瘤位置难以接近，手术切除可能属于禁忌的。另一方面，手术切除后不考虑WBRT，仅采用SRS治疗的疗效最近才得到证实。此外，术前SRS治疗是一种选择，因为可以预期预防局部肿瘤复发和远处柔脑膜播散(LMD)。脑转移瘤的另一个重要治疗选择是传统的化疗(细胞毒性药物)，由于穿透血脑屏障的能力差，通常效果不佳，尽管其中一些药物对小细胞肺癌和乳腺癌等化疗敏感肿瘤类型可能有效。最近，已有报道分子靶向药物如酪氨酸激酶抑制剂，靶向表皮生长因子受体，肺癌间变性淋巴瘤激酶，黑色素瘤B-Raf等，对驱动基因阳性突变的脑转移瘤有效。因为酪氨酸激酶抑制剂足够小，可以穿过血脑屏障，因此即使在脑播散和/或LMD患者中也可能有效。免疫检查点抑制剂对脑转移瘤的有效性和副作用，包括体外效应，仍然未知。
单次SRS治疗精确地向小靶标(通常直径<3厘米)提供高剂量辐射，剂量下降迅速，而立体定向放疗(SRT)需要3到7次分割，分阶段SRS需要两到三次。 SRS提供了良好的局部肿瘤控制，对邻近正常脑组织的不良影响最小，即使在放射耐药肿瘤(即恶性黑色素瘤、肾细胞癌和肉瘤)中也是如此。周围脑水肿通常随着肿瘤缩小而减少。通常在SRS治疗后的几周内，肿瘤缩小和脑水肿减少都能改善神经体征和症状(图1)。多个病灶可在同一疗程中同时照射。此外，SRS治疗可用于不适合开放手术入路的重要部位，甚至可用于WBRT后的复发肿瘤。 SRS还可避免通常在WBRT后1至2年发生的脑白质病。即使对于老年患者和病情较差的患者，SRS治疗也是微创的，可以在短时间内(1天治疗)进行。此外，与外科手术相比，SRS治理在生活质量和医疗保健经济性方面更胜一筹。大多数新的远处病变也可以通过重复SRS治疗，尽管如果不进行预防性WBRT，新病变会更频繁。每3个月定期随访增强磁共振成像(MRI)可以在SRS治疗无法控制之前发现新的病变。对此类病变进行适当的补救性SRS治疗使我们能够预防神经型死亡并维持神经功能。基于这些SRS治疗的优势，从WBRT和手术切除到SRS治疗的巨大模式转变已经发生在一些小的(直径< 3cm)脑转移瘤的患者身上。
图1。立体定向放射外科(SRS)治疗多发性脑转移瘤的说明性病例。一例31岁女性肺腺癌脑转移瘤患者表现为全身抽搐和轻度运动性失语。(A、B)增强MRI示左侧额叶(A，箭头)3个脑转移瘤，左侧枕叶(B，箭头)1个脑转移瘤，周围脑水肿。颅内肿瘤累积体积15.0 cm3。(C和D)所有4个脑转移瘤在一次疗程中使用伽玛刀放射外科进行处方剂量20 Gy的照射。(E和F) 2个月后增强MRI显示肿瘤明显缩小，周围脑水肿改善。SRS治理后2周神经症状完全消失。
全脑放疗与单独立体定向放射外科治疗的比较
二十年来，关于一个基本的临床问题一直存在重大争议:“WBRT和SRS哪个更好?”如前所述，WBRT长期以来一直是所有类型脑转移瘤的金标准。相反，许多回顾性报告表明，SRS优于WBRT；然而，没有随机对照试验(RCTs)比较单独WBRT和单独SRS的报道。WBRT在初始治疗费用较低和易于获得放射装置方面较好。然而，WBRT也有缺点。首先，治疗周期较长，通常为2周或更长，导致化疗延迟。此外，大多数患者在治疗期间会出现放射性疾病（radiation sickness），并在WBRT后发生完全脱发。经常使用的WBRT剂量(例如，30 Gy/10次)通常是姑息性的，这导致局部复发率高，尽管新的远处病变和LMD的发生率较低。
最近的几项随机对照试验表明，WBRT也会降低神经认知功能。此外，已知WBRT在1至2年后可导致脑白质病和严重痴呆。 Mulvenna及其同事将538名非小细胞肺癌脑转移瘤患者随机分组，这些患者既不适合SRS也不适合手术(最佳支持治疗加WBRT, n = 269；最佳单独支持治疗，n = 269)。主要结局指标为质量调整生命年。没有证据表明两组在质量调整生命年或OS方面存在差异。作者得出结论，在临床上，WBRT几乎没有什么益处。由于这些原因，SRS已成为一种广泛实践的治疗方式，用于选择病情良好且数目有限的小的脑转移瘤患者。SRS的目的就是在这些病例中保留神经认知功能。无WBRT的SRS治疗在维持神经功能和防止神经死亡方面取得了良好的局部肿瘤控制，而没有与WBRT相关的认知能力下降的风险。1级(有限数目的转移瘤)和2级(多达10个转移瘤)临床证据表明单独使用SRS治疗是有效的。对于不符合上述标准的患者，应根据肿瘤数目、最大肿瘤大小、累积颅内肿瘤体积(CITV)、LMD（柔脑膜转移）、 Karnofsky一般表现状态(Karnofsky Performance Scale，KPS)评分、神经系统症状、原发肿瘤部位和病理、患者年龄、颅外疾病状态、对化疗的预期反应、既往WBRT史、患者对神经认知功能、SRS治疗装置的可及性、患者偏好等相关因素的关注程度和风险承受能力(见图2中的算法)。
图2。脑转移瘤的治疗方法。BSC，最佳支持性医疗;CITV:颅内肿瘤累积体积；DGM，驱动基因突变；ECD，颅外疾病；ICD，颅内疾病;KPS: Karnofsky一般表现状态；LMD，柔脑膜播散；RT，放射治疗；SRS，立体定向放射外科；SRT，立体定向放疗；TKI，酪氨酸激酶抑制剂；WBRT，全脑放疗。
单纯立体定向放射外科的临床效果
肿瘤控制
回顾性系列研究一致显示，单独使用SRS治疗小的(≤3cm)病变的局部肿瘤控制率为80%或更高，副反应发生率是非常可接受的，这取决于肿瘤大小、体积、处方剂量、病理、位置、放射外科治疗方式和统计分析等因素。一项前瞻性研究(日本Leksell伽玛刀[JLGK]0901研究)分析了近1200名接受伽玛刀放射外科(GKRS)治疗的患者，结果显示，肿瘤体积< 1ml、1 - 4ml和4- 10ml的肿瘤进展累积发生率在1年时分别为6.5%、13.3%和21.0%；2年分别为10.8%、17.1%和25.9%；3年为12.3%、18.1%和19.4%；4年为12.8%，19.4%和27.1%；5年后分别是21.0% 27.1%和28.2%。在以往的前瞻性研究中，通常仅为SRS处方的标准剂量为≧2cm大的肿瘤为20Gy，小于2cm的肿瘤为22Gy。当SRS与WBRT联合使用时，标准处方剂量减少约30%。Shaw及其同事报道，在放射治疗肿瘤组(RTOG) 90-05研究中，对于最大直径31 - 40毫米的肿瘤，最大耐受SRS处方剂量为15 Gy, 21 - 30毫米为18 Gy, 20毫米或更小的患者为24 Gy。
正如后面的“立体定向放射外科治疗脑转移瘤疗效的1级和2级证据”一节所讨论的，随机对照试验发现，与单独使用SRS治疗相比，SRS联合WBRT可显著改善局部脑肿瘤控制。在日本放射肿瘤学研究组(JROSG) 99-1研究中，SRS 联合 WBRT组1年肿瘤控制率超过90%，而单独SRS治疗组1年肿瘤控制率略低于70%。
总生存期
SRS获得的出色的局部肿瘤控制，无论是否有WBRT，都不能转化为生存率的提高，因为大多数患者死于颅外疾病进展。先前的研究报告SRS治疗后的中位生存期(MST)，根据患者的病情从3个月到30个月不等。利用各种预后因素，提出了几种预测放射外科治疗脑转移瘤后生存时间的分级系统。已报道递归划分分析(RPA)，脑转移瘤基本评分(BSBM)，脑转移瘤放射外科评分指数(SIR)，分级预后评估(GPA)，诊断特异性GPA,和改进的RPA。这些分级系统为预测脑转移瘤患者的生存提供了有用的信息，并可用于确定适应证和从先前描述的治疗方法中进行选择。在这些分级系统中，RPA是应用最广泛的，尽管这是基于20世纪80年代和90年代接受WBRT治疗的患者的结果。相反，SIR、BSBM和改良的RPA是根据接受SRS治疗的患者的数据开发的。
我们在考虑OS时还必须注意原发肿瘤类型，因为预后和化疗(特别是分子靶向药物)。根据原发部位、病理，特别是遗传表型有明显差异。诊断特异性GPA基于原发性癌症(如非小细胞和小细胞肺癌、乳腺癌、胃肠道癌、黑色素瘤和肾癌)的差异，并从美国11家机构的4000多名主要接受WBRT治疗的患者的数据库中发展而来。此外，GPA最近更新了乳腺癌、非小细胞肺癌、JLGK0901研究采用多变量分析，证实了OS的显著不良预后因素为年龄≥65岁、男性、KPS评分≤70%、多发肿瘤、原发部位在胃肠道、颅外疾病状态未控制以及存在神经系统症状。
新的远处病变
在随机对照试验中发现，单独SRS治疗，忽略辅助WBRT，与更高的新远处病变发生率相关。在JROSG 99-1研究中，WBRT + SRS组的1年精算新远处病变发生率为41.5%，单独SRS组为63.7% (P = 0.003)。在JLGK0901研究中，单发脑转移瘤的1年新病灶出现率为36.7%，2至4个转移瘤的新病灶出现率为54.5%，5至10个转移的新病灶出现率为63.8%。6对于大多数新的远处病变患者，据报道重复再次SRS治理是有效的，尽管需要WBRT来治疗脑内播散和/或LMD。在JLGK0901研究中，仅给予SRS的患者中有9%接受了补救性WBRT。
神经死亡的预防和神经功能的保存
在评估脑转移瘤的治疗结果时，预防神经死亡和保留神经功能比生存更重要，因为大多数患者死于颅外疾病进展。在JLGK0901研究中，在1196例单独接受SRS治疗的患者中，1年累积神经病学死亡率为单发脑转移瘤的4.2%，2至4个脑转移瘤的1.7%，5至10个脑转移瘤的4.3%。在神经功能方面，146例患者(12%)出现恶化，1年累积发生率为:单发脑转移瘤的8.4%，2至4个脑转移瘤的8.0%，5至10个脑转移瘤的8.7%。Serizawa和他的同事报告了单独接受GKRS治疗的患者神经系统恶化和死亡的显著预后不良因素，包括累积肿瘤体积大(≥15ml)、肿瘤大小大(直径≥2.5 cm)、存在局部LMD以及存在神经系统症状。
不利效果（Untoward Effects）
SRS治疗脑转移瘤急性期(3天内)和亚急性期(3周)的并发症相对较少。可能会发生放射引起的脑水肿或肿瘤出血。特别是，如果使用相对较高的处方剂量，大的放射耐药肿瘤的放射诱导脑水肿率较高。这种脑水肿通常通过使用类固醇来控制。在肝细胞癌、恶性黑色素瘤、绒毛膜癌和肾细胞癌中，据报道肿瘤出血率很高。
SRS治疗最常见的并发症是“放射性坏死”，通常发生在SRS治疗后6至12个月左右，表现为病灶增强，周围脑水肿扩大。放射性坏死包括放射外科所治疗肿瘤和周围正常脑组织的坏死，通常伴有复发或存活的肿瘤细胞。症状性放射坏死的发生率通常小于5%，这取决于靶体积、处方剂量、病理、治疗间隔、剂量梯度、依从性和既往放射治疗史等因素。仅使用增强MRI有时很难区分放射性坏死和肿瘤复发，因为病变可能同时具有两者的组成部分并随时间变化。据报道，T1/ T2失配、磁共振波谱、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)和正电子发射断层扫描(PET)可用于区分放射性坏死和肿瘤复发。放射性坏死通常可用类固醇治疗，但有时需要手术干预以减少肿块效应或改善神经系统症状血管生成抑制剂如贝伐单抗治疗放射性坏死的有效性最近得到了认可(图3)。在JLGK0901研究中，在12.0个月的中位观察期内，1196例单独接受GKRS治疗的患者中有145例(12.1%)报告与治疗相关不良事件。不良事件通用术语标准(3.0版)1、2、3、4、5级的分别有46例、54例、29例、11例和5例，其中30例无症状患者根据MRI显示的放射性损伤接受类固醇治疗。
图3。全脑放疗(WBRT)和立体定向放射外科(SRS)治理后应用贝伐单抗治疗放射性坏死1例。这名47岁的女性在WBRT后6个月(10次30 Gy)出现乳腺癌多发复发小的脑转移瘤，并表现出步态障碍和早晨头痛。(A)增强MRI显示双侧10个小的脑转移灶，伴有扁桃体疝征象。颅内肿瘤累积体积22.6 cm3。每个肿瘤在肿瘤周围用处方剂量13 Gy两阶段伽玛刀放射外科照射。(B) 3个月后，增强MRI显示肿瘤明显缩小，周围脑水肿减少。扁桃体疝症状消失，神经系统症状完全消失。(C)两阶段SRS治疗后16个月，增强MRI显示病灶增强扩大，伴周围水肿，再次出现扁桃体疝征象。基于蛋氨酸PET扫描诊断为放射性坏死。(D)患者接受贝伐单抗治疗(10mg /kg，每3周)。两个月后，增强MRI显示增强病变和周围脑水肿缓解，没有扁桃体疝征象。
立体定向放射外科治疗脑转移瘤疗效的I级和II级证据
3项随机对照试验比较了WBRT + SRS推量与单独WBRT, 2项随机对照试验比较了单独SRS与单独SRS + WBRT, 2项随机对照试验比较了手术后单独SRS治疗与单独WBRT。表1总结了之前8项随机对照试验的结果，包括单独SRS组。
表1立体定向放射外科治疗脑转移瘤的随机对照试验总结。
Andrews及其同事报道的RTOG 9508试验将164例患者随机分为WBRT + SRS推量组和167例单独WBRT组包括1至2个新诊断的脑转移瘤的患者，最大的病变最大直径可达4cm。WBRT组的MST为5.7个月，WBRT + SRS推量组的MST为6.5个月。差异不显著(P = 0.14)，尽管亚组分析显示WBRT加SRS提高了RPA I级(P < 0.0001)患者和鳞状细胞肺癌患者的OS (P = 0.012)。因此，除了符合这两个标准的患者外，没有临床证据表明SRS推量加WBRT的疗效。
Aoyama及其同事将65名患者随机分为SRS + WBRT组，67名患者单独分为SRS组(JROSG 99-1)患者有1至4个脑转移瘤，最大直径为3cm。SRS + WBRT组的MST为7.5个月，单独SRS组的MST为8.0个月，差异无统计学意义。此外，两组在神经死亡和神经功能恶化的频率上无显著差异。然而，SRS + WBRT组显示了局部肿瘤控制的显著改善，并减少了新的远处病变的出现。该研究证实了SRS单独和SRS加WBRT治疗1 - 4个小的(≤3cm)脑转移瘤的疗效。
Kocher及其同事报道的欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC) 22952-26001研究将179例患者分配到SRS或无辅助WBRT手术(观察组)，180例患者分配到SRS或辅助WBRT手术(WBRT组)有1至3个新诊断的脑转移瘤，最大病灶直径可达3.5 cm的患者被纳入SRS组；手术组无病变大小限制。主要终点是WHO表现状况(PS)恶化至2级以上的时间。WBRT组的中位PS恶化时间为10.0个月，观察组的中位PS恶化时间为9.5个月。差异无统计学意义(P = 0.71)。不幸的是，Kocher及其同事的研究没有分析功能恶化的原因，尽管据报道，观察组(179例患者中有78例)的神经死亡比WBRT组(180例患者中有50例；P <0 .002)。
Brown及其同事将213名参与者随机分为两组(仅SRS组，n = 111；SRS + WBRT, n = 102)。他们包括患有1到3个肿瘤的患者。3个月评估时的主要终点是认知退化。单独SRS治疗后3个月的认知功能恶化(40/63例[63.5%])少于SRS联合WBRT治疗后(44/48例[91.7%])；P < 0.001)。3个月时仅使用SRS的患者的生活质量更好，包括总体生活质量。单纯SRS组发生颅内失效的时间明显短于SRS + WBRT组。3个月时两组患者的功能独立性无显著差异。单独SRS组的MST为10.4个月，SRS加WBRT组的MST为7.4个月(P = 0.92)。作者得出结论，对于有1到3个脑转移瘤的患者，放射外科可能是首选的策略。
Kayama及其同事报道的JCOG0504试验随机分配了271例术后1 - 4个脑转移瘤患者，137例接受WBRT治疗，134例接受SRS治疗。主要终点为OS。两组的中位OS为15.6个月(P非劣效性= 0.027)。WBRT组患者的中位颅内无进展生存期(10.4个月)长于补救性SRS组患者(4.0个月)。在12个月时，两组的迷你精神状态检查和PS评分没有恶化，结果相似；然而，在入组后91天，WBRT组中16.4%的患者表现出2至4级认知功能障碍，而SRS组中只有7.7%的患者表现出2至4级认知功能障碍(P = 0.048)。作者得出结论，手术后补救性SRS治疗不次于WBRT，可以作为≦4个脑转移瘤患者的标准治疗。因此，对于数目有限(3个或最多4个)小的(直径< 3cm)脑转移瘤的患者，即使在手术后(手术没有大小限制)，没有预防性WBRT，现在可以根据1级证据推荐单独SRS治疗。Yamamoto及其同事报告了一项前瞻性多中心JLGK0901研究，该研究仅使用SRS治疗1至10个脑转移瘤。这项非随机研究前瞻性地收集了1194例患者，符合以下6个纳入标准:新诊断的脑转移瘤，肿瘤数目大于10个，最大肿瘤大小小于3cm，肿瘤总体积小于15cm3, MRI未发现LMD, KPS评分≥70%。当考虑5到10个脑转移瘤患者单独进行SRS治疗时，这些纳入标准是重要的。JLGK0901研究证明，与503例2 - 4个脑转移瘤患者相比，使用伽玛刀单独SRS治疗5至10个脑转移瘤患者的非劣效性(P非劣效性< 0.0001)，其中单独使用SRS治疗疗效的临床证据(I级)已经在JROSG 99-1.50中显示。这些结果支持基于II级证据的单独使用SRS治疗5至10个脑转移瘤患者。
放射外科治疗脑转移瘤综述
基于I级和II级临床证据，单纯SRS治疗脑转移瘤的良好适应证是(1)肿瘤数目小于等于10，(2)最大肿瘤小于3cm， (3) CITV小于等于15cm3， (4) KPS评分大于等于70%，(5)无LMD。这些标准与JLGK0901研究的标准以及国家综合癌症网络指南中对“有限数目脑转移瘤”的定义相同。在预防神经死亡，以及保存神经功能和神经认知功能方面，对于符合上述五个标准的脑转移瘤患者，不加辅助WBRT的SRS治疗提供了极好的姑息。然而，需要加强MRI仔细观察和适当的补救性治疗。大多数新发远处病变通常采用重复SRS治疗。当观察到肿瘤再生长时，区分肿瘤复发和放射性坏死是至关重要的。目前还没有比较单独WBRT与单独SRS治理的随机对照试验，因此治疗选择必须基于个体，取决于颅内和颅外疾病状态及其他相关因素。
放射外科治疗原发性恶性肿瘤
原发性恶性肿瘤，如胶质母细胞瘤和髓母细胞瘤具有进袭性，其特点是广泛浸润邻近脑和/或传播倾向，这需要立即进行强化多模式治疗，包括分割放疗。这使得人们认为，鉴于聚焦辐射具有陡峭的剂量衰减，SRS在治疗此类恶性肿瘤中的作用有限。然而，在精心挑选的患者中，当它被用于新诊断的常规放疗的推量或作为复发的补救性治疗时，SRS治疗可能会提供一些好处。
胶质母细胞瘤和间变性胶质瘤
胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤之一，包括各种组织病理学分级(WHO I至IV级)的星形细胞和/或少突胶质细胞肿瘤，其中胶质瘤是最恶性的(IV级)。尽管进行了积极的手术切除和放化疗，但几乎没有胶质母细胞瘤患者完全治愈;他们中的大多数人在两年内死于这种疾病。
高级别胶质瘤(high-grade glioma, HGG)的高浸润性使得单纯手术切除甚至联合放疗无法完全消除肿瘤细胞，多数病例会在数月至一年后局部复发。为了更好地控制肿瘤和延长患者的生存时间，人们一直在寻求使用额外的辐射。事实上，在HGG中，总辐射剂量与患者生存率之间似乎存在正相关关系。与增加剂量的分割放疗相比，推量SRS治理更受欢迎，以尽量减少不良反应的风险，包括放射性坏死。
20世纪90年代和21世纪初的多项回顾性研究主张放外科和放疗联合治疗新诊断的HGG的疗效；一些单臂前瞻性研究也支持使用SRS推量。例如，Mehta及其同事报道，在他们对31例新诊断的胶质母细胞瘤患者进行分割放疗和SRS推量治疗的前瞻性研究中，2年生存率为28%，而之前RTOG研究的2年生存率为9.7%。值得注意的是，这些非随机前瞻性研究存在选择偏倚，因为“推量”方法可能会选择出在放疗完成后仍保持稳定的小的残留肿瘤患者。
只有一项多中心随机3期试验(RTOG 9305)评估了SRS加入放化疗标准辅助治疗对新诊断的胶质母细胞瘤的疗效。203例患者接受化疗和分次放疗，伴或不伴SRS治理。中位随访61个月，中位生存期分别为13.5个月和13.6个月。该研究得出结论，推量SRS治理并没有改善患者的生存，尽管这必须谨慎解释，因为(1)SRS是在分割放疗之前给予的，这是一种不太常见的做法，而不是在放疗后推量SRS;(2)给患者服用卡莫司汀是因为这项研究早于替莫唑胺(目前的标准化疗药物)的批准。一些前瞻性研究，但尚未对新诊断的HGG进行随机对照试验。
SRS可能是复发性HGG患者的一个有吸引力的治疗选择。复发性肿瘤的治疗更具挑战性，除了贝伐单抗(一种针对血管内皮生长因子的人源化单克隆抗体)之外，没有标准化的治疗方法。它改善了无进展生存期(PFS)，但不能改善OS。除了许多实验性疗法，如分子靶向药物，再程照射已经进行了测试；据报道，分割立体定向SRT对一些患者有效当肿瘤仍然局限时，SRS也是一种选择。鉴于HGG复发后预后不佳，SRS治疗不影响患者生活，可能是首选。
许多研究，大多数是回顾性的，已经表明SRS治疗对复发性HGG的疗效(表2)，尽管迄今为止还没有进行随机对照试验。Kong和同事在他们对65例胶质母细胞瘤和49例间变性星形细胞瘤患者的前瞻性队列研究中报道，SRS治疗的中位PFS分别为4.6和8.6个月，SRS治疗的中位OS分别为13和26个月。
表2立体定向放射外科治疗复发性恶性胶质瘤。
单独立体定向放射外科的良好适应证
肿瘤大小
肿瘤越大，局部控制越差。一般而言，单独SRS治理的良好适应证是肿瘤直径为3cm或肿瘤体积为10cm3。对于较大的肿瘤(即直径≥3cm或体积≥10cm3)，分阶段SRS、SRT或WBRT加SRS推量可获得较好的局部肿瘤控制，副作用可接受。对于预期寿命短的大肿瘤患者，低剂量SRS治理也是一种姑息性放疗方法。
Karnofsky一般表现状态得分≧70分
KPS评分低于70，归类为RPA III级的脑转移瘤患者预后极差;据报道，RPA III级的MST通常在3个月左右对于RPA III级患者，一般推荐最佳支持治疗。然而，即使对于有严重神经系统症状的RPA III级患者，如偏瘫、小脑性共济失调、头晕等，如果这些症状可以合理地预期通过SRS改善，也应该考虑使用SRS。对于分子靶向药物或免疫检查点抑制剂有良好反应的患者，也应该考虑对脑转移瘤进行积极治疗。
柔脑膜播散
在增强MRI上，LMDs通常表现为沿脑沟、脑室壁和基底池的增强强化。有两种类型，弥漫性和局域性。E-图1)。弥漫性LMD是单独SRS治理的禁忌证。相比之下，局部LMD可以单独通过SRS治疗控制，尽管进展为弥漫性和发展为症状性癌性脑膜炎的风险很高因此，即使存在局部LMD的MRI表现，也应考虑将WBRT和/或小分子靶向药物与SRS治理联合使用。
E-图1。柔脑膜播散。(A-C)弥漫型。包括几个脑沟的(A)、基底池(B)和脑室壁(C)增强强化(圆圈)。(D-F)局域型。局部脑沟(D)、周围池(E)和侧脑室前角(F)增强强化(箭头)。
累积颅内肿瘤体积
对于单次GKRS手术中肿瘤数目和大小的限制，出于安全考虑，一直提倡10-焦耳颅骨总吸收能量(10-J TSAE)概念。这个10-J的TSAE大致相当于3Gy的全脑辐射。在此范围内，如果肿瘤大小大致相同且弥漫性分布，则对25个、10个或4个平均直径分别为8mm、14mm或20mm的病变可以安全照射(图4)。（图E-2)。这意味着在肿瘤周围以20至22 Gy的标准处方剂量照射近15 cm3的CITV。此外，在预防神经死亡和保留神经功能方面，CITV大于15 cm3的患者的预后明显较差。据报道，CITV是SRS治疗中OS的重要决定因素。这些观察结果表明，CITV大于15 cm3的患者不适合单独进行SRS治疗。对于这些接受SRS联合WBRT的患者，应根据颅外疾病状态、患者喜好等考虑分阶段或多阶段SRS和SRT。
E图2。10焦耳颅骨总吸收能(10-J TSAE)曲线。曲线表示10-J TSAE，显示单次伽玛刀放射手术中肿瘤数目和大小的上限，这是出于安全原因而建立的。这个10-J的TSAE大致相当于3Gy的全脑辐射。在此范围内，如果肿瘤大小大致相同且弥漫性分布于大脑，则可以在肿瘤周围使用20- 22 Gy处方剂量的伽玛刀放射外科安全地照射25、10或4个直径分别为8mm、14mm或20mm的病变。
肿瘤数目
根据JROSG 99-1调查，SRS单独治疗1 - 4个脑转移瘤的疗效已被证实为I级证据单独使用SRS治疗有多少脑转移灶是可以接受的?正如前面所提到的“I和II级立体定向放射治疗疗效的证据水平脑转移瘤”部分,JLGK0901研究提供对符合成研究入选标准(新诊断脑转移瘤,肿瘤数目多达10个,最大肿瘤大小小于3厘米,肿瘤总体积≦15立方厘米,没有LMD的磁共振发现,和KPS评分≥70%)单独使用伽玛刀SRS治疗5到10脑转移瘤的效果的II级证据。在决定脑转移瘤的治疗策略时，CITV和LMD的存在是比肿瘤数目更重要的因素。以预防神经死亡和维持神经功能为重点，如果患者符合JLGK0901的纳入标准，仅接受SRS患者的脑肿瘤数目上限可能更大，甚至15或25个。
与复发性胶质母细胞瘤患者的历史对照组相比，SRS治疗的结果较好。值得注意的是，选择足够小的复发肿瘤患者进行SRS治疗限制了这些结果的推广，并且与早期的历史对照比较降低了研究的意义。在一些研究中，替莫唑胺与SRS治疗联合使用，尽管它可能有放射致敏作用。未来的随机研究可能会证明这种组合的合理性
一些新颖的方法重新燃起了我们使用SRS治疗HGG的热情。一项随机双盲、安慰剂对照试验表明，贝伐单抗有效的抗渗透性降低了放射性坏死的风险，因此使用贝伐单抗，可能使复发性背景下重新放疗的成为可能（make readministration of radiotherapy possible in the recurrent setting）。头颈癌、脑膜瘤或中低级别胶质瘤患者因既往放疗导致的进行性放射坏死，随机接受贝伐单抗或安慰剂加静脉生理盐水治疗。所有接受贝伐单抗治疗的5名患者在两次剂量后的随访成像中都显示出有应答反应，而安慰剂组的7名患者中没有一例出现应答反应。再程放射治疗复发性胶质母细胞瘤的初步研究采用大分割SRT联合贝伐单抗，客观影像学反应率为50%，6个月PFS率为65%，未见放射性坏死。这些结果似乎优于贝伐单抗单独治疗。
复发性胶质母细胞瘤的具有里程碑意义的随机试验。随后，一些回顾性研究评估了SRS联合贝伐单抗治疗复发性HGG的效果。Cuneo及其同事报告了联合治疗的中位PFS为5.2个月，中位OS为11.2个月，明显优于单独SRS治疗(分别为2.1个月和3.9个月)。在Park及其同事进行的一项病例对照研究中，与单独使用SRS治疗的病例匹配对照组(分别为7个月和12个月)相比，联合方法的生存期明显更长(中位PFS为15个月，中位OS为18个月)。Minniti和同事最近的一项回顾性研究比较大分割SRT联合贝伐单抗与大分割SRT联合福莫司汀（fotemustine）的结果。接受贝伐单抗治疗的患者SRT后的中位PFS和OS分别为6个月和11个月，接受福莫司汀治疗的患者分别为4个月和8.3个月。贝伐单抗治疗是OS的独立有利预后因素。一项多中心、1期、剂量递增的贝伐单抗大分割SRT研究表明，3次分割的大分割SRT治疗复发性HGG的最大耐受剂量为11Gy。
另一种创新方法将是改进靶向治疗。扩展视野SRS治理将靶肿瘤的体积在增强部分的基础上再扩大0.5 -1cm，试图覆盖肿瘤的微观浸润区域与传统的SRS相比，该技术似乎可以实现局部控制，而不会增加放射性坏死的风险，但它未能延长患者的生存时间，可能是因为远程传播。先进的成像可能有助于更好地瞄准；Wang和他的同事使用定量动态敏感性加权对比增强灌注MRI和钆剂后T1加权图像来完善治疗方案代谢成像可能比MRI等解剖成像更准确地反映细胞活力：一些小组使用磁共振光谱，PET或SPCT来更准确地定义目标。在一项前瞻性非随机研究中，44例复发性HGG患者接受大分割SRT治疗，伴或不伴化疗，24例基于PET或SPECT联合计算机断层扫描(CT)/MRI治疗的患者的生存期明显长于其他仅基于CT/MRI治疗的患者(中位生存期分别为9个月和5个月)。显然，需要进一步的随机化研究。总之，根据现有证据，先期SRS缺乏生存益处，因此不推荐用于新诊断的HGG患者。它可以被视为一种治疗选择。
对于反复发作的HGG患者，尽管需要随机试验。在SRS治疗中加入贝伐单抗可以增强肿瘤控制，同时降低放射性坏死的风险。包括HGG，不能推荐作为标准治疗的一部分。尽管如此，SRS似乎是一种合理的替代方案，适用于一小部分患者，例如初始治疗后肿瘤残留较小的患者，以及局部复发或转移性肿瘤患者。放射性坏死是一个令人担忧的晚期并发症，但在SRS治疗时同时使用静脉注射贝伐单抗可能会降低其风险。
室管膜瘤
室管膜瘤是一种起源于室管膜细胞的神经胶质瘤亚型，在儿童中比在成人中更常见。它比星形细胞瘤更容易在中枢神经系统内传播。尽管完全切除肿瘤后进行辅助分割放疗作为标准治疗，室管膜瘤(WHOII级)和间变性室管膜瘤(III级)仍可能复发或播散。复发或播散性疾病难以控制，没有化疗证明有效。SRS治疗已被研究作为复发性室管膜瘤的补救性治疗(表3)。显然，可以期待持久的局部控制。在一项国际多中心回顾性研究中，89例113个肿瘤接受SRS治疗，SRS后1年、3年和5年的局部控制率分别为71%、56%和48%。另一项针对26例49个肿瘤患者的大型研究报告了相似的肿瘤控制率:SRS治疗后1年和3年分别为85%和72%。值得注意的是，33%的局部失败，而27%的中位随访3.1年的远处失败，这表明由于播散引起的远处失败似乎限制了复发性室管膜瘤SRS治疗的持久性。考虑到放射外科治疗在初始治疗中的重要性，SRS也被测试作为新诊断的室管膜瘤常规放疗的补充。然而，每项研究只纳入了少数患者，使得结果难以推广。目前还没有进行SRS治疗室管膜瘤的单一随机试验。值得注意的是，儿科肿瘤学组9432的分次放疗伴SRS推量联合拓扑替康（ topotecan）化疗的试验由于患者累积不佳而过早结束。
表3。复发性室管膜瘤的立体定向放射外科治疗
并发症
大多数原发性恶性脑肿瘤，无论是新诊断的还是复发的，都给予放射过的脑以SRS治疗。因此，SRS治疗需要在权衡利弊(包括放射性坏死)后进行。在胶质瘤中，临床显著的放射性坏死率从8%到35%不等，这可能反映了其在每项研究中的定义。在大多数情况下，类固醇和/或高压氧治疗可以成功治疗，但一些罕见的病例需要手术切除。为了优化SRS的适应证和应用，未来的研究需要解决辐射剂量与辐射坏死率之间可能存在的相关性。正如前面所讨论的，同时使用贝伐单抗可以使被破坏的血脑屏障正常化，并降低SRS治疗后放射性坏死的风险。回顾性研究的结果似乎很有希望，有必要进行一项随机研究，以确定这种联合方法降低放射性坏死的风险是否转化为复发性HGG患者的生存益处。
脑干神经胶质瘤
“脑干胶质瘤”是脑干中不同组织病理分级的胶质瘤的混合物。桥脑内弥漫性胶质瘤是指毗邻桥脑的良性离散性肿瘤(毛细胞星形细胞瘤)，而桥脑内弥漫性胶质瘤是指桥脑内II、III或IV级的弥漫性胶质瘤，主要影响儿童和青少年。无论分级如何，后者都预示着预后不良，中位生存期小于1年。由于肿瘤位于深部，且对进展性或复发性疾病缺乏有效的治疗选择，一些研究尝试再程照射。仅在其中包括少量患者的少数研究中使用SRS治疗，因此需要作进一步研究。
髓母细胞瘤
髓母细胞瘤是儿科人群中最常见的脑肿瘤。它是高度恶性的，5年生存率为60% - 80%，因此毫不拖延地加强治疗被认为是达到最佳预后的方法，包括积极的手术切除；广泛放疗，包括颅脑脊髓照射；和强化化疗。大剂量化疗联合干细胞拯救似乎可以达到相同或更好的患者生存，但代价是显著的并发症风险。如果在先前描述的强化治疗后仍存在有小结节性肿瘤，则可考虑推量SRS。此外，SRS也用于局部复发或结节性转移的患者。例如Germanwala等的研究中，12例治疗后残留肿瘤(n = 6)或复发肿瘤(n = 6)的成人患者接受SRS治疗。平均总随访时间为6年，其中5例无病存活，3例病情稳定存活。未见放射性坏死。SRS也可以安全地应用于儿科人群。Abe和同事使用基于伽玛刀或线性加速器(LINAC)的SRS治疗了12例复发性(n = 4)或转移性(n = 8)髓母细胞瘤患者，除一例在基于LINAC的SRS(处方剂量20 Gy)后脑干水肿导致球麻痹和四肢瘫痪外，无明显并发症。在疗效方面，18例患者中有14例在SRS治疗后1- 6个月病变消失，4例复发患者中有2例在SRS治疗后70-72个月无病变。相比之下，所有8名转移性患者都经历了进一步的疾病进展，SRS治疗的PFS和OS分别为9个月和19个月。这些结果表明SRS联合化疗可能对局部肿瘤有效，但对转移性肿瘤无效。与其他恶性肿瘤一样，随机试验将是明确评估SRS治疗成神经管细胞瘤的结果的理想方法。
