《Expert Review of Neurotherapeutics》 杂志2018年3月刊载[18(3):241-249.]法国Apra C , Peyre M , Kalamarides M .撰写的综述《脑膜瘤治疗现状。Current treatment options for meningioma.》（ doi: 10.1080/14737175.2018.1429920. ）
脑膜瘤是最常见的中枢神经系统原发肿瘤，年发病率为5/10万。危险因素是放射治疗和摄入激素。大多数脑膜瘤为I级良性肿瘤，但根据WHO2016年组织学标准，不典型脑膜瘤占15%，间变性脑膜瘤占2%。
本综述所研究的领域:本综述详细介绍了基于国际指南和最新文献的当前的标准治疗方法，并叙述了治疗难治性（refractory)病例的新方法。一线治疗是观察和手术，但讨论了辅助放疗/放射外科治疗非典型和间变性脑膜瘤。最成问题的病例包括包绕血管神经结构的颅底脑膜瘤，具有显著的致死致残率的手术和放射治疗难治性肿瘤。复发性肿瘤的治疗以放疗和反复手术为主。全身系统性治疗在一般情况下并不有效，但一些临床试验正在进行中。
专家评论:基于如NF2、SMO、TERT、TRAF7等基因突变和关于甲基化的情况( on the methylation profile)肿瘤分子特征正在形成，组织学分类正在完成，并对预后和治疗方案提供了新的见解。
关键点
●脑膜瘤每年发表率为每10万人中 5例，是最常见的原发性中枢神经系统肿瘤。其发病率随年龄增长而增加。
●世界卫生组织（WHO）2016年组织学分类，基于有丝分裂率结合主观组织学标准，定义出3级的脑膜瘤分类，80%为I级，II级和III级分别为15%和2%。
●基于临床和放射影像学观察，同时停止激素治疗(醋酸环丙孕酮)，通常可以选择等待和观望的策略。。
●I级脑膜瘤经过手术完全切除通常可以治愈，而II级和III级肿瘤包括一系列更具进袭性(aggressive0的肿瘤,通常需要辅助治疗，可放疗或立体定向
放射外科治疗。全身系统性的治疗目前还不是一线的治疗选项。
●由于分类的模糊性，纯粹根据组织学标准做出治疗决定存在问题，会导致所谓的高级别脑膜瘤的异质性以及观察者之间的高度偏差。分子分类,特别是DNA甲基化情况，可能对肿瘤行为分层更加准确，是完善制定手术后的额外治疗的决策依据。
●新方法结合使用经典的分子化疗(羟基脲(hydroxyurea，三苯氧胺tamoxifen)和靶向治疗(抗血管生成分子如舒尼替尼sunitinib或贝伐单抗bevacizumab，免疫治疗，或FAK抑制剂)取决于肿瘤的分子结构。
●几项正在进行的前瞻性试验包括复发或进展性脑膜瘤的靶向治疗。
3.5.随访
关于最佳的随访时间安排，目前还没有可靠的数据。欧洲神经肿瘤协会提供基于专家共识的建议。对于新诊断的无症状脑膜瘤，第一次MRI增强扫描可在术后6个月时考虑，然后每年进行，除非出现症状。手术后，理想的MRI应<48小时，以证明切除的程度。对于完全切除的I级脑膜瘤，5年中每年可进行MRI对照，然后每隔两年进行。在不完全切除后，更为警惕性的随访可能包括6个月和12个月时的MRI扫描，然后每年进行。对于II级和III级肿瘤，宜采用每6个月进行一次MRI扫描，持续5年，然后每年进行，对快速发展的肿瘤，甚至每年进行，以避免低估MRI上肿瘤的缓慢生长。有些应该遵循的系统性规则是:总是把新的MRI与在手术切除后不久获得的参考MRI作比较，或发现脑膜瘤时;测量脑膜瘤的体积而不是平面上的尺寸。
4. 复发性脑膜瘤的药物治疗
长期的随访研究显示，即使是在所谓的全切除的肿瘤中，15年后有高达60%的患者可能会出现复发。如现在多学科团队所讨论的通常的治疗方法，包括重复手术和为完成放射治疗而进行的靶向放射外科治疗。一旦进行的手术或放射治疗的效用有限，治疗的可能性已经被耗尽，将根据个体化情行选择全身系统性治疗。经典的化疗方案(替莫唑胺temozolomide，伊立替康irinotecan、阿霉素doxorubicin、异环磷酰胺ifosfamide )的有效性尚未得到证实。羟基脲（hydroxyurea）只在一些研究系列中具有稳定活性，但这并未得到一致性的确认。一些作者建议应该基于耐药性基因的表达进行个体化化疗。作为概念性验证，米托蒽酮（mitoxantrone）和羟基脲（hydroxyurea）在特定选择的mRNA分析预测对化疗敏感的患者中的长期疗效已有报道。2015年EORTC开始进行随机化试验评估通常用于软组织肉瘤的烷基化剂曲贝替定(trabectedin)，治疗难治性复发II-III级脑膜瘤(NCT02234050)。
激素治疗，无论是米非司酮(mifepristone)或三苯氧胺(mifepristone)，都导致了一些病人的轻微反应，但没有任何对进展或生存的影响。α干扰素(Interferon-alpha)帮助稳定或减少复发性脑膜瘤,生长抑素类似物也有如此作用。所有这些治疗都有有限的，但没有高度重复性的效果。与治疗相结合的方法可以提高他们的疗效，如目前在招募的前瞻性试验(法国，NCT02333565)提供奥曲肽，作为一种生长抑素类似物，能增强mTOR抑制剂依维莫司everolimus的抑制作用，治疗II-III级和复发的I级脑膜瘤。开始于2017年的II期试验中，提出使用mTor抑制剂Vistusertib治疗复发或进展的II-III级脑膜瘤，(美国，NCT03071874)。
抗血管生成(Antiangiogenic）治疗被越来越多地应用于临床实践。一些分子靶向血管内皮生长因子受体，血小板衍生生长因子受体，如舒尼替尼sunitinib和瓦他拉尼vatalanib，延长复发的II级和III级脑膜瘤的无进展间隔时间。特别是，在前瞻性II期试验中舒尼替尼是有益，在回顾性研究中，贝伐单抗延长无进展生存期，包括NF2在内的独立的分子突变。一个正在进行的临床试验(美国，NCT01125046)前瞻性评估贝伐单抗对复发性或进展性脑膜瘤的疗效，应于2018年完成。在这两项试验中，颅内出血是主要的不良反应，在高达20%的患者中发生。
免疫治疗可能提供新的治疗选择。高级别脑膜瘤显示PD-L1+细胞浸润，使免疫检查点抑制剂有潜在的获益治疗，比如间皮瘤和胰腺癌。目前的临床试验测试抗PD1药物派姆单抗pembrolizumab(NCT03279692)和纳武单抗nivolumab (NCT03173950)治疗复发或残留的高级别脑膜瘤。
5. 分子表征及意义
在过去的十年里，在脑膜瘤的研究中，脑膜瘤的分子特征已经得到了发展，且已经为新的治疗方法铺平了道路。最常见的遗传事件是NF2 抑癌基因失活，在55%的所有脑膜瘤患者中，并在100%的除双侧前庭神经鞘瘤外，出现多发性脑膜瘤的神经纤维瘤病2型患者中被发现。最近,识别出如TRAF7、AKT1、KLF4、SMO、PIK3R1、TERT、ARID1A、PIK3CA，等基因的基因突变，占与NF2合计的脑膜瘤的80%。通过在小鼠体内和体外动物模型的发展，能较好地了解引发肿瘤发生的分子机制(特别是，NF2突变）并解释恶性转化(例如CDKN2A额外的改变)。
分子特性正越来越多地被用于发展和直接测试治疗假说，显示23个正在进行的脑膜瘤患者临床研究中的一些纳入临床试验索引的试验标准。一些分子学发现因为与脑膜瘤的特定位置有关，也可能是作为手术治疗顽固性肿瘤的目标，或者因为特定的治疗方法已经存在，也特别相关。例如,由于SMO在胚胎发生过程中的作用，SMO突变主要见于颅底脑膜瘤，而TRAF7突变主要见于进袭性中线脑膜瘤。在手术取样之后，或者，总一天，根据磁共振成像表现方面，分析这些脑膜瘤的分子结构，以能更安全的个体化靶向治疗，如使用作为SMO抑制剂的索尼德吉(sonidegib)。
正在进行的II期临床试验(美国，NCT02523014),提供了一种新的治疗方法,关于靶区突变的精确分子识别:伴有NF2突变的进展性脑膜瘤患者，接受(通常用于间皮瘤的)FAK抑制剂治疗，针对那些携带有SMO突变的细胞会接受维莫德吉（vismodegib），而维莫德吉（vismodegib）被证明对PTCH1-SMO突变髓母细胞瘤患者有益。这个篮子试验（basket trial）基于分子分析，而不是组织学，为治疗打开了大门。
6. 专家的评论
脑膜瘤是中枢神经系统最常见的原发肿瘤，几十年来由神经外科医生治疗的最常见的病变。如果手术切除仍然是有症状的患者的一线治疗，无论是对困难的颅底病变或进袭性各种病变，放射治疗可以作为有用的替代或辅助治疗，。
到目前为止，最新修订的WHO组织学分类可作为治疗决定的依据:I级肿瘤很少复发，术后可简单监测，高级别脑膜瘤患者应从术后放射治疗中获益。II级脑膜瘤构成高度异质性肿瘤组，应抛弃直接治疗的指南（precluding straightforward therapeutic guidelines.）。这些指南备受争议，因为组织学标准和发现的分子预测因素可靠性较差，是当前研究的核心。
复发性脑膜瘤是一种复杂的疾病，首先要考虑外科和放射外科的选择。药物的替代选择非常多样化，但没有一个被证明在系统上是有益的。许多临床试验,有时包括肿瘤的分子特征，正在进行中，只要有可能，应该向顽固性肿瘤的患者推荐。
7.五年展望
脑膜瘤的分子特征引出了一种新的脑膜瘤的定义，不是基于其组织学方面，而是分子的变化影响了NF2（肿瘤抑制基因）的大部分时间，以及AKT（蛋白激酶B）, SMO（癌基因）, TRAF7…有趣的是，这些突变似乎是与特定位置或进袭性（aggressive）亚型相关联，例如，SMO突变与嗅沟复发性脑膜瘤有关。它们中的大多数可以被分子靶向，在其他临床环境中也得到了发展，如使用维莫德吉vismodegib治疗SMO突变病变。与此同时，基于甲基化情况，脑膜瘤的表观遗传学的治疗方法最近有了新的分类，似乎能非常准确的预测肿瘤的行为。虽然还处于起步阶段，但那些补充的视角结合临床、组织学和分子因素为综合分类铺平了道路。
基于这些新的亚型，创新疗法已经在动物模型以及正在进行的几项临床试验中进行了积极的试验。个体化治疗依赖于个体的分子情况，每一个都构成罕见的事件。这就是为什么招募病人进行前瞻性试验是很困难的原因，也是为什么所有专家面临高度复杂的脑膜瘤时，作为临床试验的一部分，如果可能的话，应尝试和提供病人的分子学资料的原因。这可能使精确有效的针对目前接受完整治疗失败的患者进行靶向治疗能得以发展。
