《Neurosurgery of Clinical North America》杂志 2023 年7月刊载[34(3):463-478.]美国麻省总院的Grace Lee , Helen A Shih撰写的综述《放疗在高级别脑膜瘤治疗中的作用The Role of Radiotherapy in the Treatment of Higher-Grade Meningioma》（doi: 10.1016/j.nec.2023.02.013. ）。
高级别脑膜瘤(不典型和间变性/恶性)在采用最大安全手术切除的初次治疗后复发风险增加。基于几项回顾性和前瞻性观察性研究的证据提示，放射治疗(RT)在辅助治疗和挽救性治疗中均具有重要作用。目前，对于未完全切除的不典型脑膜瘤和间变性脑膜瘤，无论切除程度如何，均推荐辅助放疗。在完全切除的不典型脑膜瘤中，辅助放疗的作用仍存有争议，但考虑到复发性脑膜瘤的进袭性和抵抗性（ the aggressive and resistant nature ），应予以考虑。随机试验目前正在进行中，可能指导最佳的术后管理。
随机试验ROAM/EORTC-1308和NRG Oncology BN003的结果可能有助于指导完成切除的不典型脑膜瘤的最佳术后管理。
关键点
●高级别脑膜瘤(不典型和间变性/恶性)在以最大限度安全手术切除的一线治疗后与较高的复发率相关。
●目前，对于未完全切除的不典型和所有间变性脑膜瘤，无论切除程度如何，均建议进行辅助放疗，以改善局部控制和无进展生存。
●在完全切除的不典型脑膜瘤中，辅助放疗的作用存在争议，放疗的潜在获益应与毒性风险谨慎权衡。
●随机试验ROAM/EORTC-1308和NRG Oncology BN003的结果可能有助于指导完成对切除的不典型脑膜瘤的最佳术后管理。
背景
虽然大多数(70%- 80%)脑膜瘤是良性和惰性的，但有一组肿瘤的进袭性更强，复发率更高(风险增加6 - 8倍)，影响了致死致残率。世界卫生组织(WHO)根据特定的组织病理学特征和亚型将这类高级别脑膜瘤分为WHO 2级(不典型)和3级(间变性/恶性)。随着WHO不典型和间变性脑膜瘤定义标准的变化，高级别脑膜瘤的患病率从不足10%增加至目前约占所有脑膜瘤的25%- 30%(25% - 30%为不典型，1% - 3%为间变性)。根据最新的2021年WHO分级系统更新，脑膜瘤被归类为具有15个亚型的单一肿瘤类型，并且无论亚型如何，恶性分级均为肿瘤内分级(表2)。2021版WHO还介绍了几种与脑膜瘤分类分级相关的分子标志物(透明细胞型SMARCE1，横纹肌样和乳头状型BAP1，分泌型KLF4/TRAF7，间变性脑膜瘤TERT启动子突变和/或CDKN2A/B纯合缺失)。高级别脑膜瘤在初始治疗(手术和/或放疗[RT])后复发的可能性较大，不典型脑膜瘤的10年无进展生存率(PFS)和总生存率(OS)分别为23%- 78%和50% -79%，间变性脑膜瘤分别为0%和14% -34% 。治疗需要在优化疾病控制和最小化治疗毒性之间取得平衡。当脑膜瘤位于可切除部位时，最大限度的安全手术切除是首选的一线治疗。切除程度:肿瘤全切除术(一般定义为Simpson 1 - 2级，有时包括3级切除)和次全肿瘤切除术(STR)定义为Simpson分级4 - 5级，是PFS和OS的重要预后因素。在高级别脑膜瘤中，STR甚至全切除术后的复发率都很高。
关于放疗在高级别脑膜瘤中作用的现有证据是基于回顾性研究和有限数量的前瞻性试验，在解释研究结果方面存在挑战，这些研究的分类在过去几十年中发生了一系列变化，包括对不典型和间变性/恶性脑膜瘤的定义。然而，根据之前的研究，人们一致认为放疗在高级别脑膜瘤的辅助治疗和挽救性治疗中均具有重要作用(图1)。目前，辅助放疗是间变性和未完全切除的不典型脑膜瘤的标准初始治疗。然而，辅助放疗在完全切除的不典型脑膜瘤中的作用仍然是一个有争议的话题。
表1 1993—2016年世界卫生组织脑膜瘤分类的组织病理学标准总结。
表2基于世界卫生组织2021年更新的脑膜瘤组织学亚型和分级。
图1。高级别脑膜瘤的放射治疗。a考虑到患者年龄较大、有合并症、照射野大、靶区靠近关键结构，担心和/或放疗毒性风险增加。b考虑具有高危临床病理特征的患者，如小于Simpson分级1级、肿瘤位置非凸面、存在脑侵袭、每10个高倍视野有大量核分裂象和/或明显的核仁。以及，对于愿意接受放疗相关并发症风险和最小复发风险的患者。
讨论
不典型(WHO 2级)脑膜瘤的辅助放射治疗
不典型或WHO 2级脑膜瘤代表了一个异质性群体，占所有脑膜瘤的25%- 30%，其结局在良性和间变性脑膜瘤之间的中间范围内。报告的10年PFS率为23%-78%，10年OS率为50% - 79%。切除程度是一个重要的预后因素，仅STR患者的复发/进展率为60%-100%，仅GTR患者的复发/进展率为30%-50%。对不典型脑膜瘤常规进行辅助放疗得到了多项回顾性系列研究和近期两项2期非随机试验(部分研究见表3)的支持。对于完全切除的不典型脑膜瘤，放疗的最佳时机仍有争议。
肿瘤全切除
一些关于不典型脑膜瘤的回顾性系列研究支持辅助放疗的疾病控制益处，无论切除程度如何。由于随访时间和/或患者数量不足，大多数研究中辅助放疗的OS获益不太明确。Song及其同事最近的一项荟萃分析纳入了2010年至2021年2月发表的24项研究中的3,078例不典型脑膜瘤患者，结果表明辅助放疗与肿瘤复发降低相关(风险比[HR]= 0.70;P<0.001)。根据GTR和STR分层时，辅助放疗与PFS显著改善相关(HR=0.69;p=0.01;Hr=0.41;P<0.001)和OS (HR= 0.55;p=0.007;Hr=0.47;P=0.01)。麻省总医院(Massachusetts General Hospital)最近的一项单中心回顾性研究纳入了2000—2015年切除的230例不典型脑膜瘤患者(151例全切除，79例STR)，其中51例(22%)患者接受了先期辅助放疗(中位剂量，59.4 Gy;57%接受质子治疗)，而179例(78%)接受了监测。接受前期辅助放疗的患者有较好的PFS(5年PFS为79%vs62%;p=0 .03)，而5年OS率差异无统计学意义(5年OS率91% vs 94%;p=0.95)，中位随访时间近7年接受辅助放疗与复发风险降低约1 / 5相关(风险比=0.21;P<0.01).Aizer及其同事在另一项回顾性研究中纳入了1997—2011年接受治疗的91例不典型脑膜瘤患者中的16例，其中大多数(81%)接受了全切除术，34例(37%)接受了辅助放疗(60 Gy;四分位距(interquartile range, IQR) 55.8- 64 Gy)，倾向性评分模型显示放疗与全切患者的局部控制(LC)改善相关(5年LC 83% vs 68%;HR=0.25;p=0 .04)，尽管OS没有差异。相比之下，在2001—2010年由Jenkinson及其同事报告的133例不典型脑膜瘤患者中，在113例(85%)获得全切除（）GTR的患者中，28%接受了早期辅助放疗(中位剂量60 Gy;5年PFS分别为77%和76%，差异无统计学意义(p > 0.05)。P=0.784)和总生存率(5年总生存率分别为82%和79%;P=0.808)的差异均无统计学意义。不同研究之间5年结局的差异提示，在被研究患者的诊断或治疗方面存在额外的细微差异。如全切除的Simpson分级缺乏分层、STR的残留肿瘤体积、放疗和剂量限制的细微差别以及后续的挽救治疗等。除了回顾性的机构报告，几项基于人群的研究利用癌症数据登记系统也试图研究辅助放疗对不典型脑膜瘤的影响。Rydzewski及其同事根据美国国家癌症数据库(National Cancer database)的查询进行了一项最大的研究，该研究纳入了7,811例不典型脑膜瘤病例，研究发现辅助放疗与OS改善显著相关，两者均独立相关(HR 5 0.70;P=0.010)，与GTR一致(HR= 0.47;p=0.002)。最近发表了两项前瞻性2期非随机试验(NRG Oncology/RTOG-0539和EORTC 22042- 26042)，研究了完全切除的不典型脑膜瘤的辅助放疗结局，两项试验均显示PFS率提高了89% - 94%，而基于历史对照的预期PFS率为70%，且毒性可接受。NRG Oncology/ RTOG-0539在中危队列中对48例可评估患者的初步结果(包括32例新诊断的WHO 2级脑膜瘤和54 Gy治疗的全切除(Simpson 1- 3级)患者)报告了3年局部失败(LF)率、PFS率和OS率分别为4%、94%和96%(中位随访3.7年)。不良事件仅限于1级或2级。在EORTC 22042-26042试验中，56例全切除(Simpson 1- 3级)的WHO 2级脑膜瘤患者接受了辅助放疗至60 Gy。中位5.1年时，报告的3年LF、PFS和OS分别为14%、89%和98% 。在14%的患者中观察到3级或更高级别的晚期治疗相关症状，未观察到5级事件。
肿瘤次全切除术
对于未完全切除且复发/进展风险较高的不典型脑膜瘤患者，辅助放疗可改善LC并可能改善OS。回顾性研究一致表明，辅助放疗(典型剂量为54 - 60Gy)可改善LC，有时也可改善OS。最近报道的NRG Oncology/ RTOG-0539中高危队列的结局包括11例初始WHO 2级脑膜瘤和STR患者，接受调强放射治疗(IMRT)至60 Gy，报告的3年PFS为73% 18准确勾画残余肿瘤和手术瘤床是实现最佳LC的关键。总体而言，大多数既往研究支持不典型脑膜瘤STR后的辅助放疗(54 - 60 Gy)改善临床结局(LC、PFS)，一些研究也提示即使在全切除后，辅助放疗也有益。放疗时应综合考虑患者和临床病理因素，平衡肿瘤控制获益和潜在的治疗不良反应。
表3既往关于不典型(WHO2级)脑膜瘤辅助放疗的主要研究摘要
间变性/恶性(WHO3级)脑膜瘤的辅助放射治疗
间变性/恶性或WHO 3级脑膜瘤罕见(占所有脑膜瘤的1%-3%)，但非常具有侵袭性，且不论其切除程度如何，其复发率均较高。报告的复发率为50%- 94%，中位生存期为3 -6年。小型回顾性研究和近期的一项前瞻性观察性研究表明，辅助放疗在任何切除范围的间变性脑膜瘤中均具有重要作用。迄今尚无随机对照试验。
几项对相对较小的间变性脑膜瘤队列进行的回顾性研究表明，无论手术切除程度如何，辅助放疗在LC、PFS和可能的OS方面均有益处(表4总结了部分研究)。在Dziuk及其同事所进行的一项回顾性研究中，纳入了1984—1992年接受治疗的38例恶性脑膜瘤患者，辅助放疗(中位数，54 Gy;范围，30.6-63 Gy)与显著较好的5年PFS相关，前者为80%，后者为15% (p=0.002)。Champeaux及其同事57开展了一项多中心回顾性研究，该研究纳入了1989—2017年接受治疗的178例WHO 3级脑膜瘤患者，中位OS为2.9年，辅助放疗(中位剂量，59.4 Gy;IQR, 50.4- 60 Gy)是生存的独立预后因素(HR = 0.64;P=0.039)。在一项来自中国的60例间变性脑膜瘤的回顾性研究中，其中38例为2003 - 2008年新诊断和治疗的间变性脑膜瘤(33例全切除，5例短切除)，辅助放疗(平均54 Gy;30 - 63 Gy)是PFS的独立影响因素(HR= 0.198;p=0 .002)。在他们对全切组和全切组的亚组分析中，两组的辅助放疗均与较长的OS相关(HR= 0.193;P =0 .003;Hr= 0.223;P =0.013)。Li及其同事61在监测流行病学和最终结果数据库(2000—2015年)中分析了530例高级别脑膜瘤患者，结果表明在接受全切除(P<0.0001)和STR (p=0.022)的WHO 3级脑膜瘤患者(n =178)中，辅助放疗均与较好的OS相关。
来自NRG Oncology/RTOG- 0539的53例高危脑膜瘤患者接受了辅助IMRT (60 Gy分30次)的初步结果包括17例初始WHO 3级脑膜瘤患者接受了全切除或全切除，他们报告的3年PFS和OS率分别为65%和82%。研究中观察到的大多数复发/进展要么是在放疗计划靶区范围内，要么是在放疗计划靶区边缘。急性和晚期不良事件仅限于1 - 3级，除了1起与坏死相关的5级事件。总之，基于之前的回顾性研究以及近期RTOG-0539试验的初步结果，人们一致认为，所有间变性/恶性或WHO 3级脑膜瘤均应接受辅助放疗，无论手术切除程度如何，均可使LC和PFS获益，可能还可使OS获益。间变性脑膜瘤的最佳放疗剂量尚未明确，有几项研究支持LC大于60 Gy的益处。一般而言，基于周围脑结构可接受的最大安全剂量，间变性脑膜瘤治疗推荐的最小剂量为60 Gy。由于间变性脑膜瘤即使接受60 Gy照射，肿瘤复发率仍然很高，因此需要前瞻性研究来探讨安全的剂量增加技术。
治疗后进展/复发的高级别脑膜瘤的放射治疗
与复发风险增加相关的临床病理特征包括年龄较大、肿瘤位置非凸面、小于Simpson 1级切除、存在脑侵袭、每10个高倍视野有丝分裂数高和明显的核仁。研究表明，与原发肿瘤相比，初次治疗(手术和/或放疗)后复发的脑膜瘤表现出较强的进袭性和治疗抵抗性，因此挽救性治疗更难控制。挽救性治疗方法通常包括手术、RT(分次、立体定向放射外科[SRS]或近距离治疗)、全身治疗或这些方法的任何组合，治疗方案的选择取决于患者症状、既往治疗、部位和复发疾病的范围。对于既往仅接受过手术切除的患者，常采用挽救性放疗。对于既往接受过放疗的患者，在某些情况下可考虑再程照射，但可能会增加毒性风险，如放射性坏死。最近发表的NRG Oncology/RTOG- 0539研究纳入了8例复发性WHO 2级和5例复发性WHO 3级脑膜瘤患者，无论切除程度如何，均接受辅助放疗(IMRT 60 Gy，分30次)。复发2级患者的3年PFS和OS分别为45%和71%。在复发的3级队列中，3年PFS为40%。
表4间变性(WHO3级)脑膜瘤辅助放疗的主要研究摘要
与新诊断的WHO 3级患者相比，复发的2级和3级患者的结局均较差，后者的3年PFS为65%，3年OS为82%很少有回顾性研究报道既往接受过放疗的复发性脑膜瘤再放疗的可行性。Lin及其同事进行的一项回顾性研究纳入了43例在既往SRS或分次放疗后接受第二疗程放疗的患者，并报告了非常短的2年结果，LC、PFS和OS率分别为70%、43%和68%，分次放疗与SRS之间无显著差异。再程照射的毒性是可以接受的，15%的患者发生2 - 4级放射性坏死。其他研究表明，较长的放疗前和再程照射之间的间隔可能与较低的累积与辐射相关毒性相关，这将符合一般的照射原则。临床医师应谨慎，因为最显著的辐射毒性发生在放疗后多年。
辐射技术
分割放疗的常规剂量通常为54 - 60 Gy，分1.8 - 2.0 Gy。既往研究提示，采用CT或MRI横断面成像的剂量逐步增加的外照射放疗(EBRT)可改善高级别脑膜瘤的临床结局。考虑到高度适形剂量分布的IMRT或容积调强弧形疗法等EBRT技术优于三维适形RT。研究表明，总剂量≥60 Gy可改善LC，而剂量< 50 - 54 Gy则获益减少或无获益。有研究还研究了大于60 Gy (RBE)的光子和质子联合放疗，与单纯光子放疗的低剂量相比，这可能改善LC，并可能改善OS。
对于肿瘤直径< 10 cc、最大径< 3 - 4 cm、与危及组织有足够距离的患者，SRS可能是一种方便有效的替代放疗方式。SRS允许单次或分次进行高剂量RT，且靶区边缘剂量急剧下降，减少周围脑组织的剂量暴露。伽玛刀、直线加速器或射波刀等技术通常用于提供SRS。单次SRS的典型剂量为14 - 20 Gy。SRS越来越多地用于辅助治疗或更频繁地用于挽救性治疗。Kowalchuk及其同事最近进行的一项大型回顾性多中心研究纳入了223例接受SRS(中位剂量，15 Gy;体积，6.1 cc)，并报告了54%的3年PFS，与高危RTOG-0539队列所报告的59%相当。另一项由Shepard及其同事进行的国际多中心回顾性研究，包括223例不典型和38例间变性脑膜瘤患者接受伽玛刀SRS治疗(中位剂量，15 Gy;体积，7.5cc）。患者的5年PFS为34%。Kano及其同事进行的一项较小规模的研究。纳入了接受SRS治疗的12例高级别脑膜瘤患者，共30个病灶(平均剂量，18 Gy;体积，4.4 cc)显示，边缘剂量小于20 Gy是短期进展的显著预测因素，5年PFS低于20 Gy治疗的63%。虽然SRS在治疗肿瘤体积内的LC是可以接受的，但SRS的边缘失败仍然是一个挑战。
关于使用质子和/或碳离子治疗高级别脑膜瘤的粒子治疗结局的小型研究数量有限。质子和碳离子放疗都具有在肿瘤靶区高度局部沉积能量的优点，同时由于布拉格峰现象使周围非靶区结构的剂量降至最低，从而使靶区获得更高的总体剂量，同时对邻近健康组织的附带损伤更小。之前的研究报告了LC与传统光子放疗的比例相当。Coggins及其同事的一篇系统综述综述了12篇已发表的关于高级别脑膜瘤粒子治疗放疗的著作，报告质子治疗5年时的平均LC率为60%(平均64 Gy [RBE];碳离子治疗组2年LC率分别为95%和63%(平均57.6 Gy;范围30 - 68.4 Gy)。
其他形式的局部放疗包括组织间近距离放疗(可作为手术的有效辅助)和EBRT(用于治疗进袭性和/或复发性肿瘤)。然而，组织间近距离放疗的并发症发生率高。Ware及其同事的一项研究(包括21例复发性高级别脑膜瘤患者)报告，需要手术干预的伤口并发症发生率为27%，需要手术的放射性坏死发生率为27%，其中13%需要手术。使用I-125或Cs-131粒子对既往接受过照射的复发性高级别脑膜瘤进行挽救性近距离治疗也与因伤口并发症而再次手术的高发生率(40%)相关。
放射性毒性
54 - 60 Gy常规分割剂量的辅助放疗通常有一定的毒性，报道的显著不良事件发生率范围为0% -17%，包括放射性坏死(0% - 15%)、视力障碍(2% -5%)、垂体功能减退(5%-30%)和认知障碍(2%- 17%)。据报道，使用SRS时，毒性发生率高达27%，但当治疗体积有限时，这一发生率可能低于10%。可能增加与辐射相关毒性风险的因素包括年龄较大、基线时一般状态较差、治疗体积大以及靶区与关键结构(如视路或垂体)的邻近。对于有症状的放射性水肿或坏死患者，初始治疗通常包括中等剂量的糖皮质激素，在数周内逐渐减量。对于保守治疗无效的患者，可以考虑各种其他治疗方案，包括贝伐珠单抗、手术切除和激光间质治疗(LITT) 。放疗的潜在毒性和并发症发生率必须与放疗的肿瘤控制获益相平衡，考虑到患者和肿瘤的特点。
临床试验和未来方向
一些前瞻性试验旨在进一步确定放疗在高级别脑膜瘤中的作用和临床结局。为了解决关于辅助放疗在全切除的不典型脑膜瘤中的作用的主要争议，目前有2项合作组随机对照试验正在进行中，比较了辅助放疗和监测，这将有助于指导此类患者的最佳术后管理。ROAM/ EORTC-1308试验最近已于2021年结束，预计将于2025年获得结果。另一项试验NRG Oncology BN003目前正在招募患者。关注的结局包括PFS、治疗毒性、生活质量、神经认知功能、至二线治疗的时间和OS。此外，研究可预测辅助放疗最大获益的临床病理和分子特征的次要分析也很重要。此外，研究离子束放疗的临床试验正在进行中，包括质子(NCT02693990, NCT01117844, NCT02978677[质子剂量增加])和碳离子治疗(NCT01166321)，以更好地确定离子束放疗与光子放疗相比的疗效和临床结局。关于未来的方向，随着各种中枢神经系统肿瘤的分子分型，例如脑膜瘤的分型，这将有助于更好地了解肿瘤生物学、对放疗的反应以及潜在的靶向治疗。
总结
总之，高级别脑膜瘤(WHO 2级和3级)在接受最大限度安全手术切除的初始治疗后，复发风险增加。回顾性数据和少数前瞻性非随机研究的证据支持放疗在辅助治疗和挽救性治疗中发挥重要作用。考虑到LC、PFS和潜在OS获益，目前建议对次全切除的2级以及不考虑切除程度的所有3级脑膜瘤进行辅助放疗。对于全切除的2级脑膜瘤，尽管最近的两项前瞻性观察性研究(RTOG-0539和EORTC 22042-26042)表明，接受辅助放疗的这类患者具有良好的结局，但在回顾性研究中，辅助放疗的时机仍存在争议。在选择辅助放疗还是密切监测时，应考虑潜在的治疗毒性和临床病理特征以及患者的个人偏好。“ROAM/EORTC- 1308”和“NRG Oncology BN003”的研究结果有望改变临床实践，并指导完成切除的不典型脑膜瘤的最佳术后管理。
临床治疗要点
●次全切除的WHO2级和无论切除术程度如何的所有3级脑膜瘤，都应进行辅助放疗。
●在完全切除的WHO2级(不典型)脑膜瘤中，应权衡辅助放疗可能的疾病控制获益与放疗的风险。
●在确定从辅助放疗中获益最大的患者时，应考虑临床病理特征和患者偏好。
