《Radiotherapy Oncology》 2024 年9月7日在线发表天坛医院的Zhipeng Li , Jun Zhang , Heze Han ,等撰写的《立体定向放射外科联合栓塞策略治疗体积> 10ml脑动静脉畸形的长期预后:全国多中心观察性前瞻性队列研究。Association of the combined stereotactic radiosurgery and embolization strategy and long-term outcomes in brain arteriovenous malformations with a volume >10 ml: A nationwide multicenter observational prospective cohort study》（doi: 10.1016/j.radonc.2024.110530.） 。
背景:
评估立体定向放射外科联合栓塞(E+SRS)与单独SRS治疗大型脑动静脉畸形(AVMs)(体积> 10 ml)的长期预后。
脑动静脉畸形(AVM)是由毛细血管网络发育不良引起的血管结构发育不良,可直接进行动静脉分流[Brain arteriovenous malformations (AVMs) constitute dysplastic vascular structures stemming from the maldevelopment of the capillary network, permitting direct arteriovenous shunting]。脑出血是一种常见的表现，特别是在年轻患者中，在致病率和死亡率方面造成了巨大的负担。因此，治疗AVM，首要考虑的是明智地选择治疗干预措施，以减轻颅内出血的风险。
立体定向放射外科手术(SRS)的疗效与畸形的大小呈负相关,这给单一治疗方式治疗大型AVM(直径> 3厘米或体积> 10毫升)带来了巨大的挑战。通常,血管内栓塞作为SRS治疗的辅助手段,旨在减少畸形血管巢体积和跨畸形血管巢血流量,从而促进闭塞过程,最终降低出血风险。因此，联合栓塞和SRS (E+SRS)策略成为治疗大型AVMs的一种有前途的多模式治疗方案。然而,潜在的局限性也引起了人们的关注,包括畸形血管巢分散,不精确的靶向以及栓塞段再通的可能性,所有这些都可能对栓塞率产生不利影响。
尽管如此,必须承认在先前的研究中存在不可忽视的局限性,这些研究试图比较E + SRS策略与单独SRS策略的预后。一个突出的限制在于忽略了初始AVM特征，而倾向于对栓塞后的属性进行评估。值得注意的是,接受E + SRS策略的AVM通常表现有较大的体积和更复杂的血管结构,表明更严重的病理状况。此外,这些研究通常包含具有相对较小AVM的异质性患者队列,这本质上具有有利SRS治疗结果的倾向。这些固有的区别削弱了比较分析的有效性。
鉴于SRS治疗前栓塞在AVM中的广泛应用，迫切需要对其疗效进行全面评估。在我们团队之前的一项研究中,我们证明了在AVM体积≤10毫升时,E + SRS策略没有明显的益处。然而，许多放射外科专家提出，在较大的动静脉畸形中可能会出现相反的结果。为了解决这一问题,我们设计了这项观察性前瞻性队列研究,旨在阐明对于大型AVM(体积> 10毫升),E + SRS策略(利用栓塞前特征)和单独SRS策略之间的非致死性出血性卒中或死亡的长期风险。此外，我们试图探讨不同栓塞程度和策略的疗效。这项研究的结果有望为SRS治疗前栓塞的潜在益处提供有价值的见解,从而有助于在AVM治疗中做出更明智的决策。
方法:
患者从全国多中心前瞻性合作注册中心(MATCH研究，2011年8月- 2021年8月)招募，并分为E+SRS组和单独SRS组队列。采用倾向评分匹配生存分析来控制潜在的混杂变量。主要结局是非致命性出血性中风或死亡的复合事件。次要结果为良好的患者预后、AVM闭塞、良好的神经系统预后、癫痫发作、恶化的mRS评分、放射性改变(RIC)和栓塞并发症。此外，还评估了不同栓塞策略的疗效。采用Cox比例风险模型计算风险比(HR)。
研究设计及参与者
在2011年8月至2021年8月期间，我们进行了一项观察性前瞻性队列研究。这项工作利用了一个全国性的多中心前瞻性合作注册，MATCH研究(中国脑动静脉畸形多模式治疗注册，ClinicalTrials.gov, NCT04572568)，该研究致力于揭示亚洲动静脉畸形的自然历史并制定最佳管理策略。先前的出版物强调了该数据库的稳健性。
对于患者的选择，采用严格的标准:1)通过数字减影血管造影(DSA)或磁共振成像(MRI)确认AVM;2)联合栓塞和SRS或单独SRS策略的患者入组;3)畸形血管巢体积> 10 ml;4)临床和放射影像学随访资料的可获得性。值得注意的是:1)采用包括手术切除在内的替代干预措施的患者;2) SRS治疗后栓塞的;3)缺乏基本基线数据的;4)接受多阶段SRS治疗的个体。
北京天坛医院机构伦理审查委员会(IRB批准号:KY 2020-003-01)批准了本研究，并根据1964年赫尔辛基宣言获得知情同意。该研究遵循STROBE观察性队列研究指南。在整个数据记录阶段，严格保持收集者之间的数据一致性，坚持精心概述的质量保证方案(补充材料1)。根据是否进行SRS治疗前栓塞，将患者分为联合栓塞和SRS (E+SRS)队列和单独SRS队列。
基线特征
仔细记录人口统计学因素(年龄、性别)、临床表现(出血、入院时修改的兰金量表[mRS])、形态学属性和血管结构参数，以识别潜在的混杂变量。出血表现为AVM破裂性出血。形态学特征与美国介入与治疗神经放射影像学会联合委员会制定的术语一致，包括幕上位置、重要功能区、深静脉引流、弥漫性畸形血管巢、深部位置和伴动脉瘤。栓塞前畸形血管巢体积采用DSA上的ABC/2公式计算[15]。畸形血管巢复杂性评估和SRS治疗后的长期预后预测采用Spetzler-Martin分级(SM)、Virginia Radiosurgery AVM量表(VRAS)和Modified radisurgery-based AVM评分(mRBAS)。与SRS相关的核心变量包括边缘剂量和最大剂量。
栓塞和放射外科手术
涉及栓塞或SRS的治疗策略由参与的多中心机构建立的多学科共识确定。每个中心都遵循类似的治疗方案，使用的设备型号是大多数中心常用的。
血管内治疗在全身麻醉下进行，使用双翼血管造影系统(德国西门子;荷兰飞利浦)。在这个队列中使用的主要栓塞剂是Onyx(美敦力公司，Irvine, California, USA)。根据栓塞程度进行评估(小部分:< AVM病变体积的50%;大部分:50 - 99%;完全闭塞:100%)和策略(靶向性、姑息性或治愈性)。这些参数是根据有主要结果的患者在主要结果发生前进行的最后一次栓塞，或没有主要结果的患者在最后一次临床随访时进行的最后一次栓塞。
在选择SRS治疗的病例中，所有手术均使用伽玛刀进行。对每位患者进行立体定向框架放置和神经影像学计划。获得高分辨率MRI薄层(1-2 mm)，用于计划。SRS治疗前MRI方案包括至少三个序列:T1加权成像、对比增强T1加权成像和T2加权成像。随后将获得的图像转移到Leksell Gamma-Plan工作站(Elekta AB, Elekta公司，瑞典斯德哥尔摩)进行靶区勾画和剂量计划。利用这些序列在三维立体定向MRI上划定照射靶区，并根据AVM的位置和体积确定剂量计划。
结果和随访
主要结局包括与AVM相关的非致死性出血性中风或死亡的合并发生。非致死性出血性卒中的特征为非致死性临床典型症状发作(包括新的局灶性神经功能障碍、癫痫发作或突然发作的严重头痛)伴有影像学表现(CT或MRI可见AVM相关颅内血肿或蛛网膜下腔出血)。
次要结果包括良好的患者结果、AVM闭塞、良好的神经学结果、癫痫发作、恶化的mRS评分、放射性改变(RIC)和栓塞并发症。一个良好的患者结果是畸形血管巢闭塞，没有出血或放射性神经功能恶化。AVM闭塞是指MRI上没有异常的血管流空或DSA上没有异常的动静脉分流。通过改进的Rankin量表(范围0 - 6)评估神经系统状态，其中0表示无症状，6表示死亡。mRS评分≤2分为神经病学预后良好。与初次入院相比，最终随访时mRS评分恶化的特点是得分更高。RIC包括T2加权或液体衰减反转恢复MRI序列上的畸形血管巢周高信号，以及延迟囊肿形成，根据新的或加重的神经症状或障碍分类为无症状或有症状。栓塞并发症包括血管破裂、急性卒中(出血性或缺血性)和神经功能障碍。神经功能下降表明出院时mRS评分高于入院时单次栓塞围手术期的。
出院后每3-6个月进行一次临床随访，每年进行一次电话随访或记录复查。在这些相互作用中发现了疑似出血性卒中病例。放射影像学随访包括最初两年每隔6个月进行一次无创MRI，然后每年一次。MRI证实AVM闭塞后，推荐DSA，除非有禁忌证。主要结局随访跨越干预事件(非致命性出血性中风或死亡)或最后一次随访(没有此类事件)。从干预到最后一次随访随访次要结果。临床和放射影像学结果由训练有素的协调员和两名盲神经放射学家(YukZ和YaZ)独立评估。
控制混淆
为了减少潜在的混淆和选择偏差，采用倾向得分匹配(PSM)。该方法弥补了E+SRS组和单独SRS组之间的基线差异。采用Logistic回归计算倾向得分，采用0.05标准差卡尺进行不替换的最近邻匹配，进行1:1患者匹配。基线特征，包括人口统计学、临床表现、形态学和血管结构特征、分级系统和SRS变量在两组之间进行了协调。使用绝对标准化平均差(ASMD)评估队列间的平衡，阈值为0.1，低于该阈值表示有利平衡。
统计分析
在我们的分析中，连续变量被描述为伴随着各自的标准差(SD)的平均值。在非正态分布的情况下，采用中位数和四分位间距(IQR)。对于分类变量，采用了全面的表示，同时显示计数和百分比。
比较配对前后队列的基线特征。连续资料采用Student t检验或Mann-Whitney U检验，分类资料采用Pearson卡方检验。计算绝对速率差(ARDs)。为了评估主要和次要结局的年风险，采用泊松率检验。通过Kaplan-Meier生存曲线(log-rank检验)获得非致死性出血性卒中或死亡累积发生率的可视化表示。从完成SRS到最后一次临床随访，分别对E+SRS组和单独SRS组的KM曲线进行估计。对于主要和次要结局，使用Cox比例风险回归模型确定风险比(hr)。使用Schoenfeld的全局检验评估比例风险假设，并视觉检查时间偏差。栓塞组分层分析考虑栓塞程度(少数:< 50%;多数:≥50%，< 100%)和策略(目标;缓和;对预后的影响。预先指定的亚组分析根据性别(男性vs女性)、年龄(<18岁vs≥18岁)、出血(是vs否)、重要功能区(是vs否)、部位(浅表vs深部)、SM分级(I-II vs III-V)和VRAS (0-2 vs. 3-4)对匹配队列进行分类，揭示了与主要结局的相关性。对上述类别进行交互测试。采用单变量二元logistic回归模型估计AVM消失和mRS恶化的比值比(ORs)。
数据采用SPSS软件(IBM公司26.0版)进行统计分析。P < 0.05(双尾)。
结果:
在1063例AVMs患者中，伴或不变事先（prior）栓塞，有176例患者符合入组标准。根据倾向评分匹配，最终分析包括98例患者(49对)。主要结局的中位随访时间(四分位间距)为5.4(2.7-8.4)年。总体而言，与单独SRS策略相比，E+SRS策略显示出降低主要结局发生率的趋势(1.44 vs 2.37 / 100患者-年;HR, 0.58 [95%CI , 0.17-1.93])。无论栓塞程度或策略如何，分层分析进一步一致地揭示了类似的趋势，尽管没有达到统计学意义。次要结果一般表现出等效性，但联合方法在大多数测量中显示出潜在的优势。
2011年8月至2021年8月，在中国8个省份的10个合作研究地点观察到3682例连续动静脉畸形(AVM)，共有1063例AVM接受了E+SRS策略或单独SRS策略。经严格筛选，共176例大AVM (E+SRS: 118例;SRS: 58例)纳入预匹配队列。在PSM之后，精心挑选了98例(49对)进行进一步深入分析。患者入组过程如图所示(补充资料2)。
补充资料3介绍了PSM前两组患者的基线特征分析。在匹配过程中，所有观察到的特征都表现出高度的可比性，几乎所有的ASMD都低于0.1的阈值(补充资料4)。在纳入预后分析的匹配患者中，平均年龄为30.4±14.0岁，38例(38.8%)患者出现出血。92例(93.9%)病灶位于幕上区，37例(37.8%)病灶位于深部。平均病灶体积为31.9±34.6 ml。在临床分级系统框架内，72.4%的病例属于SM III-V级，77.6%的病例被指定为VRAS 3-4级。mRBAS平均值为3.9±3.4。边缘剂量平均为15.6±1.5 Gy，最大剂量为31.0±3.1 Gy(表1)。
E+SRS，联合栓塞+SRS;mRBAS，改良放射外科AVM评分;mRS，改良Rankin量表;SD:标准差;SM, Spetzler-Martin;立体定向放射外科;VRAS，弗吉尼亚放射外科AVM量表。
mRBAS(基于改良放射外科的AVM评分)= 0.1 ×体积(ml)+0.02 ×年龄(岁)+0.5 ×部位(深部:基底节、丘脑或脑干= 1，其他部位= 0)。
VRAS(弗吉尼亚放射外科AVM量表):容积2 - 4 ml，位置明确，或出血= 1，容积> 4 ml = 2。
除非另有说明，否则数值以病例数(%)或平均值±标准差表示。
在整个队列中，主要结局的中位(IQR)随访时间为5.4(2.7-8.4)年。在E+SRS组中，观察到4个主要结局事件，其中2例死亡归因于出血性卒中。相比之下，单独SRS组有8个主要结局事件，包括4例可归因于出血性中风的死亡。值得注意的是，没有患者经历竞争风险事件。
最后，出现了一种趋势，表明与单独SRS策略相比，E+SRS策略中的主要结局发生率降低(每100患者年1.44 vs 2.37, ARD - 0.93 [95% CI， - 3.10至1.24]，p = 0.434)。Kaplan-Meier生存曲线显示了主要结局的平行累积(p = 0.365, log-rank)(图1)。此外，E+SRS策略的实施显示主要结局发生的风险显著降低42% (HR, 0.58 [95% CI, 0.17-1.93]， p = 0.371)(表2)。此外，诊断和SRS之间的间隔时间中位数为0.6(0.3-3.0)年，对主要结局发生的风险没有显著影响(HR, 1.07 [95% CI, p = 0.63])。1.00-1.16]， p = 0.064)。
治疗策略(E+SRS或单独SRS)与各种人口统计学和临床因素(包括性别、年龄、出血、出血区域、位置、弥漫性畸形血管巢、伴动脉瘤、引流、SM分级和VRAS)之间没有明显的相互作用，这些因素与主要结局的风险有关(图3)。此外，除深静脉引流亚组外，大多数亚组都一致观察到E+SRS策略与降低主要结局风险之间的联系。没有发现统计学上显著的差异。
次要结局的中位(IQR)随访时间为4.8(2.5-8.3)年。最后一次随访时的mRS评分显示，E+SRS组与单独SRS组在长期神经系统预后分布方面无明显差异(P = 0.399)(图4)。次要结局的发生率无显著差异，包括良好结局、AVM闭塞、良好神经系统结局、癫痫发作、mRS恶化和RIC(表2)。具体而言，E+SRS组的RIC发生率为0.36 / 100患者年。而SRS组为1.19 / 100患者-年(ARD为- 0.83 [95% CI， - 2.19至0.53]，p = 0.304)。两组均未见放射性坏死病例。在AVM闭塞方面，E+SRS组完全闭塞11例(22.4%)，部分闭塞38例(77.6%)，单独SRS组完全闭塞10例(20.4%)，部分闭塞39例(79.6%)。此外，在E+SRS队列中，在评估栓塞并发症时，共发现7例(14.3%)，包括2例(4.1%)血管破裂，3例(6.1%)急性卒中和2例(4.1%)神经功能下降。
讨论
在这项观察性前瞻性队列研究中，我们发现了一个值得注意的趋势，即与单独的SRS策略相比，尽管没有统计学差异，E+SRS策略可能使主要结局发生的风险降低42%。此外，无论栓塞程度或所采用的特定栓塞策略如何，尽管没有达到统计学意义，E+SRS组在主要结局的降低方面也出现了类似的趋势。这项研究表明，SRS治疗前栓塞对型大AVMs(体积> 10ml)的潜在益处。这为促进AVM的个体化治疗策略提供了有价值的见解。
对于大型动静脉畸形，E+SRS的联合策略已经发展成为一种常规的多模式治疗形式。在这种情况下，SRS治疗前栓塞在减少畸形血管巢体积和跨畸形血管巢血流量方面起着关键作用，从而加快闭塞过程，最终降低随后的出血风险。然而，尽管缩小尺寸和减少血流量具有明显的优势，但人们对潜在的缺点也提出了担忧，例如减少闭塞率和手术间出血的发生。这些担忧可能源于畸形血管巢的分散和不透射线的栓塞材料伪影以及先前栓塞的节段再通导致延迟复发的前景，因此难以准确定位畸形血管巢。在我们团队之前的一项研究中，我们证明了在MATCH注册表中，当AVM体积≤10 ml时，E+SRS策略没有明显的益处。然而，许多放射外科专家提出，大的AVM(体积> 10ml)可能会出现相反的结果。因此，本研究全面评估了E+SRS治疗大型AVM(体积> 10 ml)的益处和潜在危害，这对于在MATCH登记中全面探索AVM的个体化治疗策略至关重要。
动静脉畸形的主要临床表现是出血，这是严重神经功能障碍和死亡的首要诱发因素。因此，AVM干预的主要目的是预防长期卒中或死亡，这与ARUBA研究的设计是一致的。然而，先前一项基于MATCH登记的研究未能观察到栓塞治疗的动静脉畸形在预防长期出血性卒中或死亡方面的显著益处，这表明E+SRS策略可能会带来额外的风险。这一猜想在之前的一项研究中得到了证实，该研究集中在体积≤10 ml的接受E+SRS策略的AVM中。然而，某些调查发现了相反的倾向。我们假设这与队列人群的异质性有关。我们的研究证实了这些趋势，在特定的大型AVM人群(体积> 10 ml)中，这一点得到了比率差异比较和生存回归分析的证明(每100患者年1.44 vs 2.37, ARD， - 0.93 [95% CI， - 3.10-1.24]， p = 0.434;HR, 0.58 [95% CI, 0.17-1.93]， p = 0.371)。这意味着，特别是在大型AVM(体积> 10ml)的情况下，畸形血管巢体积和血流的减少比栓塞剂对后续SRS的任何潜在不良影响更具有决定性。
当采用联合治疗方法时，必须阐明栓塞程度和策略对长期预后的影响。关于栓塞程度，我们的研究显示，无论栓塞程度如何，非致命性出血性中风或死亡的风险降低都有一致的趋势。值得注意的是，这种趋势在大多数栓塞治疗的病例中更为明显，强调了减少畸形血管巢体积在联合治疗方法中的关键作用。从本质上说，我们的研究结果与提倡最大限度栓塞使畸形血管巢体积减小到10ml以下的既定指南一致，从而优化SRS闭塞术的后续疗效。潜在的机制可能是更大的栓塞程度导致更明显的血流减少。值得注意的是，一些研究人员对栓塞后残余畸形血管巢出血的风险增加提出了担忧。关于栓塞策略，先前的研究发现不同临床表现的AVM的最佳栓塞策略截然相反(未破裂的AVM:首选靶栓塞;破裂的动静脉畸形（AVM）:首选治疗性栓塞)。在这项研究中，尽管所有三种策略都显示出降低长期出血性中风或死亡风险的倾向，但我们仍然认识到个体化策略是最佳的，例如对低级别动静脉畸形(SM分级I-III级)进行治疗性栓塞，对有破裂高危血管造影特征的患者进行靶向栓塞，对大容积或高流量的动静脉畸形进行缓和性栓塞以减少畸形血管巢体积和血流。
大型动静脉畸形通常具有复杂的血管结构，给治疗带来挑战。尽管存在这些复杂性，我们的研究表明，除了深静脉引流外，E+SRS策略在大多数亚组中普遍倾向于降低主要结局的风险。具体来说，在18岁以下的AVM位于非重要功能区域，伴有相关动脉瘤，SM分级较低，VRAS评分较低的AVM患者中观察到有较大的获益，这表明联合策略在治疗大型AVM方面广泛有效。然而，在有深静脉引流病例中，由于栓塞引起的血流动力学改变，预期的获益可能无法实现，可能导致局部压力失衡，从而增加破裂风险。
一般来说，较高的边缘剂量确实可能产生较高的闭塞率，但它们也与RICs的发生率增加有关。为了解决这一问题，大分割立体定向放疗(HSRT)作为大型动静脉畸形的一种独立治疗方式引起了人们的关注，通过多次分割的放射外科治疗，潜在地降低了RICs的风险。在我们的研究中，E+SRS策略显示出与HSRT相似的益处，RICs率为2.0%，远低于其他研究报告。同时，通过这种大分割方法，HSRT可以将更高的总剂量输送到较大的体积，从而可能促进后续的闭塞。先前的研究报道，在接受HSRT治疗的大AVM患者中，闭塞率约为21.0 - 33.0%。在我们的分析中，E+SRS策略实现了22.4%的可比闭塞率。值得注意的是，与延长HSRT治疗时间导致的出血风险增加相比，SRS治疗前栓塞可以立即减少血流量和血容积。然而，在有栓塞禁忌证或存在相当大风险的情况下，HSRT仍然是一种有价值的、侵袭性较小的替代方法。
本研究的结果揭示了E+SRS策略对大型动静脉畸形管理的潜在益处。然而，必须强调进行高质量的进一步研究以巩固这些发现的必要性。此外，深入研究先进成像方式的应用，如定量血流动力学分析，用于评估治疗反应，有望改善治疗计划。此外，在处理复杂的动静脉畸形时，鼓励临床医生仔细考虑形态学、血管结构和其他特征，以确定最合适的治疗策略，多学科方法可以帮助定制个性化的治疗策略，以满足每位患者独特和不断变化的需求。
局限性
我们的研究有几个局限性。首先，考虑到研究的观察性质，尽管我们通过PSM分析细致地平衡了基线特征，但不能完全排除未测量的混杂变量影响结果的可能性。其次，我们的分析没有包括液体栓塞剂的不同范围，因为在我们的研究队列中绝大多数使用了Onyx。第三，相对适度的样本量和少量的结果事件可能会限制我们研究结果的统计能力和普遍性，但它们仍然提供了有价值的见解。未来的研究需要更大的样本量和更长的随访时间来验证和扩展当前的发现。第四，值得注意的是，在某些情况下，AVM闭塞是通过MRI而不是DSA证实的。最近的证据证实了MRI和DSA在识别SRS后AVM闭塞方面的可比性。因此，我们认为这相当于使用MRI或DSA评估AVM闭塞性。最后，由于随访成像方式的差异，我们无法定量评估治疗后AVM闭塞的确切百分比。相反，我们将闭塞结果分为完全或部分，提供治疗结果的总体概述。
结论:
本研究表明，在大型AVMs(体积> 10 ml)中，与单独SRS治疗相比，E+SRS治疗策略具有降低长期非致死性出血性卒中或死亡风险的趋势。
研究表明，在大型AVMs(体积> 10 ml)中，与单独SRS相比，E+SRS策略具有降低长期非致命性出血性卒中或死亡风险的趋势。此外，无论栓塞程度或所采用的特定栓塞策略如何，尽管没有观察到统计学意义，E+SRS组在主要结局的降低方面也出现了类似的趋势。
