《Expert Review of Anticancer Therapy 》杂志2020年3月6日在线发表意大利Alba Scerrati, Lorenzo Mongardi,Jacopo Visania等联合撰写的综述《贝伐珠单抗在颅内脑膜瘤治疗中的争议性作用:全面的文献综述.The controversial role of Bevacizumab in the treatment of patients with intracranial meningioma: a comprehensive literature review》（DOI:10.1080/14737140.2020.1736567）。

【简介】

脑膜瘤是最常见的原发性颅内肿瘤。今天，手术切除，在有指证时再行放疗仍然是治疗的选择。近年来，人们发现了不同的致癌途径，为新的个体化靶向治疗奠定了基础。

【研究范围】

本研究的目的旨在强调贝伐珠单抗治疗脑膜瘤的效果、并发症、与其他治疗方法的可能关联以及多参数结果评价。根据PRISMA标准对贝伐珠单抗在不同WHO级别脑膜瘤治疗中的作用进行文献综述。包括15篇相关论文，包括6篇回顾性临床试验系列、3篇前瞻性试验、6篇单例的病例报道，共计134例患者和211处脑膜瘤。

【专家意见】

由于缺乏关于提高生存率和相关毒性的强有力的临床证据，使用贝伐珠单抗治疗脑膜瘤应谨慎评估。为了更好地确定该药在脑膜瘤治疗中的作用，需要进行进一步的探索，最好是进行随机对照试验。 

文章重点

●WHO II级、III级脑膜瘤和多次复发的脑膜瘤需要附加其他线的治疗。

●目前尚缺乏关于单独应用化疗或化疗作为手术和放疗后的辅助治疗的作用的证据。

●几项研究表明，血管内皮细胞生长因子(VEGF)在脑膜瘤发病中起着关键作用。

●贝伐珠单抗(Bevacizumab)，作为特别针对血管内皮生长因子(VEGF)的单克隆抗体，已被试验作为复发的高级别恶性脑膜瘤的治疗。

●我们发现缺乏证明高级别恶性脑膜瘤的患者接受贝伐珠单抗的治疗能提高生存的强有力的证据。

●有关毒性的数据有限或描述不严密精确。

1. 引言

脑膜瘤是最常见的起自脑部和脊髓的颅内肿瘤，据报道发病率随年龄增长而增加(中位年龄为65岁，发病率为7.86 / 10万人)，总体的终身风险为1%。尽管脑膜瘤是最常见的原发性脑肿瘤，但对脑膜瘤的发病机制却知之甚少。

根据世界卫生组织的分级系统，80%的脑膜瘤为I级，15%-20%为(WHO)II级和III级，后者也称为高级别脑膜瘤(HGMs)。肿瘤复发最重要的预后因素是组织学分级。WHO I级肿瘤的复发率为7-25%，II级肿瘤的复发率为29 -59%，而III级肿瘤的复发率为60-94%。

高复发率和对标准外科治疗的抵抗性是高级别脑膜瘤（HGMs）的特点。II级和III级脑膜瘤的5年复发率分别高达50%和80%。

完整的手术切除被认为是治疗的金标准。然而，对于WHO II级和III级脑膜瘤，这种方法往往是不够的，多次复发需要附加其他线的治疗，包括辅助放疗。

化疗(单独或术后辅助治疗)和放疗的作用非常有限，缺乏证据证明其的有益作用，而评估干扰素和激素制剂疗效的临床试验显示出的作用有限。

在这种复杂的情况下，缺乏能够复制肿瘤的动物模型，阻碍了对复发或进展性脑膜瘤的有效药物治疗的发展

解除控制的细胞信号通路作为肿瘤转化的驱动因素的重要性日益受到关注。特别是，一些研究表明，血管内皮生长因子(VEGF)在脑膜瘤发病过程中发挥着重要作用，其表达与肿瘤级别、瘤周水肿和坏死有关。

使用免疫治疗和靶向治疗来治疗几种类型的癌症取得了令人鼓舞的结果，这激发了人们对研究以靶向为基础的方法作为(包括脑膜瘤的)脑癌的治疗选择的新的兴趣。

贝伐珠单抗是一种专门针对血管内皮生长因子(VEGF)的单克隆抗体，已被用于治疗复发性HGMs。然而，现有的文献仍然有限，大部分是病例研究系列，个别病例报道，很少有综述。因此，对贝伐珠单抗的治疗效果还没有一个统一的解释。

基于目前的背景，我们对贝伐单抗治疗复发、进展性脑膜瘤的1)疗效;2)并发症;3)与其他治疗方法的可能关联;4)贝伐单抗的多参数结果评价等方面的文献进行了全面的综述。

2. 文献系统综述

对目前有关贝伐珠单抗治疗颅内脑膜瘤的文献进行系统综述。应用包括“贝伐珠单抗（Bevacizumab）”、“脑膜瘤（meningioma）”和“免疫治疗（immunotherapy）”等检索词，使用Pubmed MeSH数据库，按照PRISMA指南对2000年至2019年间发表的所有英语论文加以综述。

纳入所有包括如随机临床试验、前瞻性或回顾性临床试验以及病例报告的有人类参与者的论文，而不涉及人类受试者的论文则被排除。其他综述、述评和评论也被排除在外。每一篇文章都经过仔细审核(scrutinize)，以选择经组织学证实的难治性（refractory）或进展性（progressive）颅内脑膜瘤的病例，这些病例接受了至少一个周期的贝伐珠单抗治疗，无论是否使用立体定向放射外科作为辅助治疗或既往接受过手术。此外，我们只纳入了以6个月时的无进展生存率(PFS-6)、总体生存率(OS)和影像学肿瘤反应为主要治疗措施疗效的论文。

为了收集有关正在进行的临床试验的数据，我们于2019年6月18日查阅了ClinicalTrials.gov数据库，对目前使用贝伐珠单抗治疗难治-进展性脑膜瘤的试验进行查询。

2.1.文献综述和正在进行的临床试验

遵循上述标准，初步选择了28项研究。经过仔细分析后,15篇论文完全符合标准，被选择接受审查，包括6项回顾性和3项前瞻性临床试验,6份病例报告，共有134例患者和211处脑膜瘤(几个系列报道的患者受几处脑膜瘤影响，尤其是患有综合征的患者)(表1)。通过查询 截止到2019年6月18日的ClinicalTrials.gov网站,我们发现5项未发表的临床试验。有两项研究仍在进行中:一项是招募参与者并检查贝伐珠单抗与电场疗法的相关性(NCT02847559);另一项是目前的II期开放标签的研究（open-label study），评估在50例难治性脑膜瘤患者中贝伐珠单抗的作用，预计2020年完成(NCT01125046)。

另一项包括18例患者的研究评估贝伐珠单抗和依维莫司联合治疗难治性脑膜瘤的作用，但由于缓慢累积（slow accrual）而早期终止(NCT00972335)。一项II期随机双盲临床试验旨在确定贝伐珠单抗在多大程度上降低接受颅脑照射的原发性脑瘤和脑膜瘤患者的放射性毒性(NCT00492089)。一项包括54例原发性颅内肿瘤(包括轴内原发性肿瘤和脑膜瘤)的非随机II期试验正在进行中(NCT00463203)。详见表2。

2.2.人口数据

文献综述包括134例211处脑膜瘤接受治疗的患者，男性44例，女性45例，45例患者性别不明。中位年龄为49.8岁(13-81岁)，在14项研究中报告。23例患者患有神经纤维瘤病2型。

2.3.组织病理学

十项研究(97例患者和122处脑膜瘤)记录WHO级别:35例I级脑膜瘤，42例II级脑膜瘤，45例III级脑膜瘤。在5项研究中，没有提供WHO的分级。

2.4.既往治疗方法

11项研究(73例患者)报告贝伐单抗周期之前的治疗。73例患者中有64例(88%)接受过手术切除；50例(68%)患者接受过分割放疗（RT）,24例患者接受过立体定向放射外科治疗。22例患者(30%)接受国不同的化疗和生物制剂治疗，包括甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate）7例，羟基脲（hydroxyurea）12例，帕瑞肽(SOM230)1例，一种多配体生长抑素受体类似物2例，替莫唑胺7例，舒尼替尼（sunitinib）2例、善宁（sandostatin）3例、奥曲肽(octreotide)3例、三苯氧胺（tamoxifen）1例、RU-4861例、洛伐他汀(lovastatin)1例和依托泊苷(etoposide)1例。

2.4.1.治疗剂量

13项研究报告贝伐珠单抗的 药物的剂量和时间方案，通常每2周使用一次。四项研究报告剂量为5mg/kg，五项研究报告剂量为10 mg/kg, Hawasly等给予5mg/kg或10 mg/kg。Alanin等和Grimm等给予贝伐珠单抗每2周10mg/kg，持续6个月然后每隔3周15mg/kg。

2.5.无进展生存期(PFS)

5项临床试验报告无进展生存期（PFS），范围从3.7到22.5个月，平均无进展生存期（PFS） 20.8个月。Grimm及其同事报道最高的无进展生存期15例I级脑膜瘤亚组；Shish等在17例患者中取得类似的结果，而无论其组织学级别如何。另一方面，Grimm在另一组13例间变性(III级)脑膜瘤患者报告的无进展生存期（PFS）是最低的。

6个月的无进展生存率（PFS-6）从100%到43.8%，平均值为71.76%；在一个亚组中，Lou等报道4例接受非联合贝伐珠单抗治疗的患者的6个月的无进展生存率最高；这个亚组的所有患者接受了全切除手术，且在这些患者中，有3名患者之前接受过化疗。一例患者接受过放疗和立体定向放射外科治疗。最低的6个月的无进展生存率（PFS-6）(43.8%)是由Nayak和他的同事们在他们的研究中包括15例以前接受过放疗的患者(详情见表1)。

2.6.放射影像学的反应

在所有研究和所有病例中评估了放射影像学反应，只有1例报告(表1)。在几乎所有的研究中，稳定性疾病最具代表性的有最好的放射反应。没有完全反应的报告。部分反应已登记在上述提到的三份病例报告中，在所有被检查的队列中只有13例表现出部分影像学反应。在这种情况下，Grimm等人取得了最令人鼓舞的结果。报告的I级肿瘤有100%的肿瘤病情稳定，而II级和III级肿瘤的肿瘤稳定率分别为86%和82%。

2.7.并发症

纳入本综述的134例患者中，共有56例(41.8%)报告并发症(表1)，区分如下:

发现4例，包括肿瘤内出血的颅内并发症。其余52例颅外并发症进一步细分为20例血液病并发症(包括12例血小板减少)，8例颅外出血和32例全身内科般并发症(如肠穿孔和败血症)。

停药25例:Shish 报告4例，而Nayak报告15例中的12例(由于毒性作用3例，9例病情进展)。在Lou的研究系列中，14例患者中有9例停止治疗，6例由于疾病进展，3例由于毒性作用。

2.8.局限性

这项研究提出了几个局限性。许多研究收集的是病例报告或回顾性研究系列。此外,报道的证据是观察性的和非对比性的。此外，在许多研究中都缺乏无进展生存率（PFS）和6个月时的无进展生存率（PFS-6）的临床资料和组织病理学资料。

3.结论

已经发表的在II级和III级脑膜瘤患者中，关于VEGF通路抑制剂的文献综述，得出有关单独或组合应用贝伐珠单抗的疗效结论是其能改善总体无进展生存率（PFS）。相反，我们的综合综述显示，应该对使用贝伐珠单抗脑膜瘤的治疗进行仔细评估，因为缺乏在提高生存率和改善相关毒性的。采取基于单个患者特点的多学科方法是必要的。

进一步探索贝伐珠单抗的作用，最好依靠随机对照试验，似乎有必要更好地确定其在脑膜瘤治疗中的作用。

4. 专家意见

血管生成是脑瘤增长和复发中得到确认的协同因素（co-factor）。自从2008年临床前研究以来，很明显VEGF家族和它们的受体在肿瘤血管生成中起着重要作用。今天，在VEGF途径和干扰它的药物方面得到了肿瘤学上的有趣结果。

因此，在过去的几年里，抗血管生成因子已经被使用，不仅对恶性胶质脑，而且对脑膜瘤的标准治疗也没有反应。

贝伐珠单抗是一种抗血管疾病内皮生长因子的单克隆抗体，关于它在II和III级脑膜瘤中应用的研究很少。

在过去的五年里，贝伐珠单抗得到越来越多的应用，需要进行前瞻性研究。

我们对文献进行了全面回顾，包括回顾性和前瞻性研究以及正在进行的临床试验(见表1)。

很遗憾的是，关于贝伐珠单抗的疗效方面没有进行有关临床有效性的随机临床试验，60%的研究(9/15)纳入少于10例的病例报告或病例系列。

如果我们考虑WHO的分级，我们注意到II级和III级脑膜瘤占人口的大多数(71%)。然而，令人惊讶的是，也有几个I级脑膜瘤通常不需要这样的二线治疗就可以得到治疗。这些数据可能会影响对该药物治疗疗效的正确评价。

这些研究报告的无进展生存期（PFS）在3.7个月到22个月，异质性高。如表所示，大多数情况下的(10/15,67%)无进展生存期（PFS）或6个月无进展生存率PFS-6未被报道过。

这种缺乏数据的和随机对照试验的缺失，使确定的贝伐单抗（在生存和无疾病进展方面）对脑膜瘤的真正的获益益效果变得困难。

最近的综述结论认为贝伐珠单抗是一种治疗选项，从而在毒性可接受的情况下保证提高整体无进展生存。Grimm等报道(只有摘要，尚未出版全文)40例患者的较大的研究系列。

报道的无进展生存期从II级的15.3个月减至III级的3.7个月。实际上，其他的大的研究系列，比如Nunes等的，(15例患者)报告使用肿瘤体积百分比变化时，在治疗前肿瘤生长和肿瘤反应之间无显著相关性。

不同的研究报告，在无进展生存期（PFS）和放射影像学反应方面的良好效果；然而,一些论文假设肿瘤的缩小是不持久的，且未得到照射肿瘤的反应较照射后的肿瘤明显较差。

虽然大多数研究缺乏无进展生存期（PFS）数据，几乎所有的病例都报告有放射影像学反应(14/15)。仅有放射影像学数据是否足以对药效的作用得出结论?Nayak等人报道100%的患者的放射影像学上病情稳定性；然而，6个月的无进展生存率（PFS-6）为43%，中位无进展生存期（PFS）为6.5个月。事实上,放射影像学反应可能与贝伐珠单抗对照射后的变化的作用有关，而不是照射后脑膜瘤组织的真正活跃的肿瘤。

对响应的放射影像学(肿瘤体积的相对变化，以及从基线比较，直径上的变化,等等方面体积的绝对变化)评估是很不均质的。

Nunes等人在对15例患者的研究中报道，在脑膜瘤中，VEGF通路成分表达与肿瘤微血管密度之间无相关性，这证明贝伐珠单抗有限的临床反应。在他们的系列研究中，60%的脑膜瘤有进展，15例患者中有5例出现毒性。

在本综述中，超过50%的患者在接受贝伐珠单抗治疗前接受过放射治疗。另一方面，在Alanin等人的研究中，纳入登记的12例患者，报告有50%的患者有放射影像学反应，他们中没有人接受过放射治疗。此外，这项研究没有报告WHO分级。

在Lou等人的研究中，I级脑膜瘤患者的中位PFS和PFS-6比II级和III级的差(分别为12.2个月和80%、15.8个月和87.5%)。

这些数据应该促使我们仔细分析贝伐单抗对放射性坏死、而不是单纯对肿瘤生长的影响。事实上，贝伐珠单抗被建议用于脑放射性坏死的治疗。

甚至涉及在众多患者的队列的研究(如所报道的Shish和Nunes),在Grimm和Alanin等的研究报道,毒性数据是有局限性的或他们的描述不精确(如有“毒性最小化的”等句子)。报道的颅内并发症,主要涉及14例患者。毒性似乎并不与剂量相关,因为报道的较低(5mg/kg)和更高的剂量(10mg/kg)。我们应该仔细考虑这些方面,尤其是药物的疗效尚未得到充分的证明。

在我们看来，对于有疾病复发或进展性(特别是II级和III级脑膜瘤)的患者，贝伐珠单抗可能是一种抢救治疗的选择，尽管存在高风险。没有强有力的临床数据提示对大多数有限病变的颅内脑膜瘤常规使用贝伐珠单抗。