《Neurosurgical Review》杂志 2024 年7月13日在线发表伊朗Tehran University of Medical Sciences的Mohammad Amin Habibi , Mohammad Ghorbani , Saeid Esmaeilian , 等撰写的《立体定向放射外科治疗与立体定向放射外科治疗联合贝伐单抗治疗复发性胶质母细胞瘤的比较：关于生存的系统综述和荟萃分析。Stereotactic radiosurgery versus combined stereotactic radiosurgery and bevacizumab for recurrent glioblastoma; a systematic review and meta-analysis of survival》（doi: 10.1007/s10143-024-02585-9.）。
复发性胶质母细胞瘤(rGBM)是一种对标准治疗有抵抗性的脑肿瘤。虽然立体定向放射外科(SRS)是一种非侵袭性放射技术，但它不能完全预防肿瘤的复发和进展。贝伐单抗阻断肿瘤血液供应，已被批准用于rGBM。然而，仍不清楚SRS联合贝伐单抗的最佳方法。
我们对比较SRS单独治疗和SRS联合贝伐单抗治疗rGBM的研究进行了系统综述和荟萃分析。我们在三个数据库中检索了2023年6月之前发表的文章。所有统计分析均采用STATA v.17进行。我们的荟萃分析包括20项研究，926名患者。
我们发现，在6个月时，联合治疗的总生存率(OS)明显低于单用SRS治疗的0.77[95%CI:0.74-0.85]和单用SRS加上贝伐单抗的(100%)。在1年的生存期，SRS单独治疗为0.39 [95%CI: 0.32-0.47]， SRS联合贝伐单抗治疗为0.61 [95%CI:0.44-0.77] (p值:0.02)。然而，这种优势并没有在长期(18个月和2年)中出现。此外，在6个月和1年时间点，联合治疗的无进展生存(PFS)机会低于单独SRS的，但差异不显著。
我们的研究表明，贝伐单抗联合SRS可能导致rGBM患者的OS短期增加，但不是长期性的。此外，在接受联合治疗的组中，PFS率没有显着改善。需要进一步的临床试验来验证联合治疗对rGBM的总生存率的提高。
引言
胶质母细胞瘤(GBM)是最常见和进袭性的原发性脑肿瘤，预后较差。在目前的治疗下，复发性GBM患者的2年生存率在26% - 33%之间，5年生存率不到10%。大多数GBM复发发生在切除瘤腔附近，由于治疗的潜在副作用，特别是当疾病扩散到整个大脑时，治疗这些复发是具有挑战性。对于复发性GBM (rGBM)患者没有既定的治疗标准。治疗方案包括支持治疗、全身治疗、重复手术和再程照射。大脑的辐射耐受性限制了再程照射的可行性。尽管如此，立体定向放射外科治疗(SRS)可以针对肿瘤组织和邻近的边缘，大多数复发发生。在一些研究中，SRS显示出治疗rGBM的潜在疗效和可接受的毒性。
血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF)在GBMs中表达高，而GBMs本质上是乏氧（hypoxic）肿瘤，这种强效的丝裂原促进内皮细胞的迁移、增殖和存活，这是肿瘤血管生成所必需的。贝伐单抗是一种人源化的VEGF单克隆抗体，已被证明可以抑制血管生成，治疗乳腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌等癌症[。临床前研究表明，辐射可诱导肿瘤中VEGF的表达和血管生成。通过降低促生存信号和消耗VEGF，贝伐单抗可能使肿瘤内皮细胞对辐射敏感。对于进行性胶质母细胞瘤患者，在SRS治疗中加入贝伐单抗可能提供潜在的益处，且几乎没有增加风险。本研究旨在比较SRS与SRS联合贝伐单抗治疗rGBM的疗效。本综述将有助于制定循证指南并最终改善患者预后。
方法：
本系统评价和荟萃分析遵循PRISMA(系统评价和荟萃分析首选报告项目)指南。
检索策略
我们通过PubMed、Scopus和Web of science对MEDLINE等电子数据库进行了系统的检索，检索时间从成立到2023年6月20日。我们还查阅了相关文章的参考文献列表。每个数据库都使用为每个数据库创建的特定搜索语法进行系统审查，并纳入相关关键字，包括:“贝伐单抗”、“抗VEGF”,“阿伐斯丁”、“VEGF”,“放射外科”、“立体定向放射外科”,“立体定向放射手术 ”、“立体定位放射外科”、“立体定位放射外科治疗”,“伽玛刀”、“直线加速器”,“射波刀”,“x刀”、“刀”、“复发性胶质瘤*”、“复发胶母”,“IV级神经胶质瘤复发”,“rGBM”、“神经胶质瘤复发”,“IV级星形细胞瘤复发”、“复发胶质母细胞瘤”,“IV级高级别神经胶质瘤复发”、“rGBM”、“高级别神经胶质瘤复发”,“复发IV级星形细胞瘤”[ “Bevacizumab”, “anti-vegf”, “avastin”, “vegf”, “Radiosurgery”, “stereotactic radiosurgery”, “stereotactic radio-surgery”, “stereotaxic radio-surgery”, “stereo- taxic radiosurgery”, “gamma knife”, “linear accelerator”, ”cyberknife”, “x knife”, “knife”, “recurrent glioma*”, “rglioblastoma”, “Recurrent High-grade IV Gliomas”, “rGBM”, “recurrent high grade glioma”, “Recurrent Grade IV Astrocytoma”, “relapsed glioblastoma”, “Relapsed High-grade IV Gliomas”, “rGBM”, “relapsed high grade glioma”, “relapsed Grade IV Astrocytoma”]。该补充包含了全长搜索策略。
合格标准
我们使用PICO(患者，干预，比较，结果)框架来解决研究的目的:(a)患者:rGBM受试者(b)干预:SRS和贝伐单抗(c)比较:SRS仅与SRS和贝伐单抗联合(d)结果:无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。
纳入标准和排除标准
我们纳入了符合以下标准的研究:(1)涉及人类参与者;(2)原创性研究，如随机或非随机临床试验、横断面研究、队列研究、病例对照研究或病例系列;(3)他们比较了SRS单独或SRS联合贝伐单抗治疗rGBM的安全性和有效性。我们排除了符合以下任何标准的研究:(1)涉及非人类受试者;(2)使用其他形式的放射治疗而不是SRS治疗rGBM;(3)他们关注其他类型的复发性胶质瘤;(4)包括非复发或复发的胶质母细胞瘤患者;(5)它们是评论文章、会议、书籍章节、简短的通信或给编辑的信。
研究选择过程
两名审稿人独立筛选了这些研究。从每个数据库中获得的文章被导入到EndNote V.20中，并删除重复的文章。文章经过两轮筛选:标题和摘要筛选，全文筛选。只有符合资格标准的文章才被纳入数据提取和分析。使用PRISMA流程图的筛选过程如图1所示。
数据提取
两名审稿人独立提取数据并将其输入到预先确定的Excel表格中。提取的资料包括第一作者姓名、发表年份、国家、患者人数、性别、年龄、Karnofsky表现量表评分(KPS)、肿瘤体积、既往治疗、治疗方式、放射外科剂量、放射外科边缘剂量、放射外科等剂量线(%)、SRS分割次数、肿瘤诊断至放射外科治疗的时间间隔、不同时间点的OS和PFS。
质量评估
我们使用纽卡斯尔渥太华量表(NOS)来评估研究的质量，该量表由三个类别组成:选择、暴露和可比性。总共有7个问题，除了可比性问题最多可以得到2颗星外，每个问题最多可以得到1颗星的肯定结果。
数据分析
我们参考Cochrane手册对干预措施进行系统综述，以确定适当的效果规模（effect size），在研究的荟萃分析中，我们合并了不同时间点OS和PFS的比例及其95%置信区间(CI)。我们采用Cochrane Q检验和I2异质性统计来评估研究的异质性。如果Q检验的p值低于0.05,I2值超过40%，我们认为这些研究是高度异质性的。此外，使用留一方法进行敏感性分析，以检验结果的稳健性。这包括省略每项研究并重新计算汇总结果，以评估每项研究对总体结果的重大影响。meta回归也用于评估与结果和异质性相关的因素。Melnyk & Fineout-Overholt 2023 evidence Based Practice Toolkit也对证据水平进行了评估。所有统计分析均采用STATA/mp V.17进行。
结果
研究选择
我们检索了1234篇文章，其中33篇符合我们的系统评价纳入标准，其中20篇被纳入我们的meta分析。图1显示了研究选择过程的PRISMA流程图。SRS组有855名参与者，SRS +贝伐单抗组有71名参与者。
研究特点
总结纳入研究的特点。这些研究是在2000年至2023年间进行的。主要研究为临床试验(n = 1)、回顾性队列(n = 27)、两个前瞻性队列、两个病例对照研究和一个病例系列。患者人数范围从11到174，中位数为45。男性占57%，女性占43%。患者平均年龄53.8岁，年龄范围23 - 86岁。KPS平均为83.4，表明大多数患者的功能状态良好。中位肿瘤体积为9.8 cc，范围从0.4到152 cc。先前的治疗包括手术、化疗、放疗或这些方式的组合。治疗方式为单独SRS或SRS联合其他治疗，如贝伐单抗、替莫唑胺、伊立替康、肿瘤治疗野区或再手术。SRS的形式包括伽玛刀、x刀、直线加速器（LINAC ）刀、射波刀、Infini伽玛射线装置或Trilogy直线加速器（Infini Gamma-ray, or trilogy）。24项研究报告了肿瘤诊断和SRS之间的时间间隔，中位时间间隔为12.1个月，范围为1- 94个月。靶体积中位数为10.4 cc，范围为0.9 ~ 151.7 cc。SRS边缘剂量的平均或中位数剂量为16.9 Gy，范围为8- 40 Gy。据报道，SRS等剂量线的平均或中位数百分比为67.8%，范围为39%至95%。SRS治疗分割次数范围为1 - 5次，分割次数的中位数为3次。
研究特点荟萃分析
在33项纳入的研究中，20项用于定量分析。这些研究在2000年至2023年间进行，样本量从11人到174人不等。患者接受SRS或SRS联合贝伐西单抗或其他药物治疗。患者的中位年龄为54.2岁(范围:43- 62岁)，中位肿瘤体积为9.8 cm3(范围:3.8- 23.6)。多数患者KPS评分在70分以上，功能状态良好。在10项研究中，从肿瘤诊断到SRS的时间间隔从9到20个月不等。在12项研究中，中位靶体积从2.2到34.4 cm3不等。
总体生存率
•6个月的OS率
13项研究报告了两个治疗组的6个月OS率，其中12项研究报告了422例患者单独使用SRS，合并OS率为0.77[95%CI: 0.74-0.85]，具有显著的异质性(I²= 55.6%，Q检验p值< 0.001)，1项研究报告了11例患者使用SRS加贝伐单抗(100%)。总生存率的汇总估计显示SRS加贝伐单抗组的总生存率高于SRS组。差异有统计学意义(p < 0.001)。(图2)。
•1年期OS率
13项研究576例患者报告了单独SRS的1年总生存率，2项研究56例患者报告了SRS加贝伐单抗组。单独SRS的1年总生存率为0.39 [95%CI: 0.32-0.47]，存在显著异质性(I²= 68.97%，Q检验p < 0.001)。此外，SRS联合贝伐单抗的合并率为0.61 [95%CI: 0.44-0.77]，异质性较低(I²= 32.72%，Q检验p值= 0.22)。总生存率的汇总估计显示，SRS联合贝伐单抗组的总生存率显著高于SRS组(p值= 0.02)。(图3)
•18个月的OS率
4项研究有172例患者报告了SRS组18个月的OS率，1项研究有11例患者报告了SRS加贝伐单抗组。SRS组18个月总生存率为0.25 [95%CI: 0.04-0.45]，具有相当大的异质性(I²=91.75%，Q检验p值< 0.001)，SRS联合贝伐单抗组18个月总生存率为0.42 [95%CI: 0.13-0.71]。合并OS显示出SRS联合贝伐单抗组的18个月OS率比SRS组高。但差异无统计学意义(p = 0.34)。(图4)
•2年OS率
3项研究223例患者报告了SRS组的2年OS率，1项研究45例患者报告了SRS加贝伐单抗组。SRS组2年总生存率为0.17 [95%CI: 0.05-0.29]，异质性显著(I²= 88.8%，Q检验p值< 0.001)，SRS联合贝伐单抗组2年总生存率为0.26 [95%CI: 0.12-0.40]。总生存率的汇总估计显示SRS加贝伐单抗组的总生存率高于SRS组。但差异无统计学意义(p值= 0.32)。(图5)
•3年OS率
2项研究共172例患者报告了SRS单独组的3年OS率，没有研究报告SRS联合贝伐单抗的结果。合并估计3年OS率为0.14 [95%CI:-0.07-0.34]。研究间存在较大的异质性(I²=90.93%，Q检验p值< 0.0001)(数据未显示)。
无进展生存期
•6个月PFS
8项研究479例患者报告了SRS单独组的6个月PFS率，3项研究报告了SRS加贝伐单抗组的71例患者。SRS组的6个月合并PFS为0.40 [95%CI: 0.33-0.48]，异质性显著(I²= 65.99%，Q检验p值< 0.01);SRS联合贝伐单抗组的6个月合并PFS为0.45 [95%CI: 0.17-0.74]，异质性显著(I²= 85.02%，Q检验p值< 0.001)。PFS率的汇总估计显示，SRS加贝伐单抗组的6个月PFS率高于SRS组。但差异无统计学意义(p值= 0.74)(图6)。
•1年PFS
7项研究报告了SRS组235例患者的1年PFS率，2项研究报告了SRS加贝伐单抗组56例患者的1年PFS率。SRS组1年PFS合并率为0.51 [95%CI: 0.24-0.77]，异质性显著(I²=97.03%，Q检验p值< 0.001);SRS +贝伐单抗组1年PFS合并率为0.51 [95%CI: 0.24-0.77]，异质性显著(I²=67.42%，Q检验p值= 0.08)。对PFS率的汇总估计显示，SRS组的PFS率高于SRS +贝伐西-珠单抗组。差异无统计学意义(p值= 0.50)。(图7)。
放射副作用
25项研究报告放射副作用，该效应衡量了SRS或SRS联合其他治疗引起的并发症的发生率和严重程度。致病率为14.6%，范围为0 -63.6%。最常见的副反应是放射性坏死、头痛、恶心、疲劳、脑水肿和神经功能恶化。这些研究报告了不同的副反应发生率和程度，这取决于治疗方式、剂量、分割、肿瘤体积和随访时间。一些研究报告没有超过2级的急性或晚期毒性，而另一些研究报告在一些患者中有3级或4级毒性。最严重的副反应是4级放射性坏死，在4项研究中发生，需要手术干预或导致死亡。不良反应通常在随访期间通过MRI或临床检查发现，随访时间为1至89个月。如果副反应与受照射区域有关而与肿瘤进展或其他原因无关，则被认为是放射副反应。SRS组与SRS +贝伐单抗组放射副反应发生率(%)无显著差异。
多元回归
荟萃回归分析用于调查异质性的起源和与临床结果相关的因素。在接受SRS组或接受SRS加贝伐单抗组中，检查的变量均未显著影响OS和PFS。然而，肿瘤体积(36.46%)，诊断与SRS治疗之间的时间间隔(85.71%)和SRS等剂量线(100%)被认为是6个月OS异质性的来源。肿瘤体积(35%)、诊断到SRS治疗的时间间隔(42.10%)和靶体积(83.02%)是导致1年OS异质性的原因。此外，肿瘤体积(73.16%)被确定为6个月PFS的异质性来源，KPS评分与1年PFS相关(30.59%)(见表2)。
敏感性分析
我们通过每次省略一项研究并重新计算每个结果的总OS率和PFS率，进行敏感性分析来评估荟萃分析结果的稳定性。我们发现，排除任何单一研究并没有显著改变汇总估计，这表明该荟萃分析的结果在统计上是稳健的(补充图)。
发表偏倚
我们采用漏斗图和Egger检验评估纳入研究的发表偏倚。结果显示，1年OS (t = 0.41, p值= 0.6898)、18个月OS (t = 0.71, p值= 0.5292)、2年OS (t = 3.89, p值= 0.603)、6个月PFS (t = 0.90, p值= 0.3906)和1年PFS (t = 1.58, 0.1592)无显著发表偏倚证据。然而，在6个月的OS中观察到显著的发表偏倚(t = -6.25, p值< 0.0001)。
讨论：
本研究旨在比较SRS与SRS联合贝伐单抗治疗rGBM的疗效。我们对1022例患者的20项研究进行了系统综述和荟萃分析，并评估了OS和PFS的结果。我们发现，在短期(6个月和1年)内，SRS加贝伐单抗5联合治疗的死亡风险比单独使用SRS的低，但在长期(18个月、2年和1年，3年)内则不是这样。我们还发现，在任何时候，与单独SRS的相比，联合治疗对PFS率没有显著影响。荟萃回归分析也显示，KPS评分、SRS等剂量线、SRS边缘剂量、诊断至SRS治疗的时间间隔、肿瘤体积和肿瘤靶区对预后均无显著影响。
基于贝伐单抗的治疗
Mantica等观察到与历史对照组相比，SRS加贝伐单抗有改善PFS和OS的趋势。然而，在局部控制方面的差异没有统计学意义。Chen等和Nie等也分别证明了贝伐单抗联合其他方式治疗结直肠癌和食管癌具有良好的抗肿瘤效果和安全性。相反，Saijo等承认以贝伐单抗为基础的抗血管生成治疗提高了各种恶性肿瘤的应答率和生存结果，但强调了与治疗相关的困难和不良事件。在贝伐珠单抗在GBM中的作用机制研究中，Simon等认为GBM细胞可以捕获贝伐单抗并将其纳入细胞外载体(extracellular vehicle, ev)，这可能有助于贝伐单抗活性的逃逸。Ramezani等强调了激酶信号在贝伐单抗耐药中的作用，表明GBM细胞中激酶信号的代偿激活可导致肿瘤细胞侵袭和耐药。Yu等讨论了贝伐单抗治疗GBM的有效性和安全性，强调了其作为靶向VEGF的抗血管生成疗法的潜力。最后，Simon等证明贝伐单抗可以通过激活生存信号通路，增强增殖和侵袭性，直接作用于GBM细胞。最后，Simon等证明贝伐单抗可直接作用于GBM细胞，激活生存信号通路，增强增殖和侵袭性。因此，我们的发现可以用贝伐单抗的抗血管生成和抗水肿作用来解释。
贝伐单抗在胶质母细胞瘤患者中具有减小肿瘤体积和水肿、增强放射敏感性和改善症状负担的作用。然而，值得注意的是，贝伐单抗并不能解决肿瘤细胞的内在抗性和侵袭性，而且它对rGBM的益处可能是暂时的，而不是治愈性的、。此外，联合使用贝伐单抗与厄洛替尼和放疗等其他治疗在头颈癌中显示出潜在的协同作用，可减少肿瘤体积，减少转移淋巴结，抑制肿瘤细胞增殖。虽然贝伐单抗可能在减少肿瘤质量和提高放射敏感性方面提供一些益处，但它可能不是rGBM的最终治疗方法。
联合治疗
联合治疗可能只能提供短暂的益处，而不能治愈rGBM。我们的研究包括一项临床试验，调查了SRS联合贝伐单抗治疗复发性高级别胶质瘤的临床结果。该临床试验显示，中位OS和SRS分别为14、4和3.9个月，6个月PFS为20%。15例患者中，10例患者病情稳定，4例患者SRS治疗后2个月病情进展。然而，1例患者出现3级毒性，3例患者出现2级毒性，11例患者出现1级毒性。Abbassy等发现SRS联合贝伐单抗可使rGBM患者部分缓解或病情稳定，但中位无进展期和OS有限。Morris等观察到使用SRS和贝伐单抗可改善生存，但KPS和辐射剂量等因素显著影响PFS。Jakobsen等讨论了贝伐单抗和伊立替康的高缓解率，但与常规化疗相比，中位总生存期没有改善。因此，我们的研究表明，虽然联合治疗可能会带来一些好处，但它并不是治疗rGBM的决定性方法。患者患病期间应考虑其他平行治疗。
GBM患者的中位生存期为3 - 13个月。Nieder等报道，活检后最佳支持治疗的中位生存期为3个月，而历史系列放疗显示中位生存期为6至7个月。放疗和化疗联合治疗的2年生存率一贯为10-18%，但当代系列的中位生存期仍为5至13个月。Komotar等强调了根据MGMT启动子甲基化等分子标准选择患者对替莫唑胺治疗效果的重要性。Sharma等研究了SRS治疗在复发性GBM中的作用，SRS治疗后的中位生存期估计为11个月。与较长的生存期相关的因素包括良好的表现状态、较小的肿瘤体积和不同的治疗方案。最近的一项临床试验比较了SRS治疗联合贝伐单抗与SRS单独和贝伐单抗单独治疗rGBM。研究结果表明，接受联合治疗的患者的OS为18.6个月，而单独接受贝伐单抗治疗的患者为14.3个月，单独接受SRS治疗的患者为15个月，这表明联合治疗的OS显著增加。此外，联合治疗组的中位PFS(15.6个月)也显著高于单用SRS治疗(11.8个月)和单用贝伐单抗(12个月)。VEGF水平升高是胶质母细胞瘤微环境的特征。
然而，值得注意的贝伐单抗治疗胶质母细胞瘤III期试验的疗效已经产生了不同的结果，显示无进展生存期提高，但总生存期没有提高。同样，在一项单独的III期试验中，在放疗之前进行放射外科并没有带来生存益处。此外，许多已发表的研究表明，在复发患者中，当胶质母细胞瘤复发时进行放射外科可以提高生存率，特别是对于肿瘤体积较小的年轻患者，使用较高的放射外科处方剂量和更不统一的治疗方案。此外，在出现放射不良反应的病例中合并贝伐单抗可以减轻放射坏死的风险，并有助于在复发性胶质母细胞瘤病例中安全增加立体定向放射外科剂量。我们的研究表明，在所有时间点，SRS和贝伐单抗联合使用比单独使用SRS治疗具有较低的死亡风险(较高的OS率)，但在18个月、2年和3年的OS率上差异无统计学意义。因此，联合治疗rGBM患者可能只提供边际效益，而不是治愈。
我们的发现与先前的研究一致，这些研究报告了联合治疗与单独SRS的相似结果。然而，Zhang等进行了一项荟萃分析，发现联合贝伐单抗和伊立替康并没有改善复发性GBM患者的OS。Clark等发现，同步使用贝伐单抗与大分割SRS治疗的耐受性良好，但没有显示出显著的疗效获益。另一方面，Minniti等发现，大分割SRS治疗与贝伐单抗联合治疗的OS和PFS优于SRS与替莫司汀联合治疗的。然而，Souhami等发现在常规放疗中加入SRS并不能改善GBM患者的生存结果。大多数先前的研究对联合SRS和贝伐单抗治疗GBM的益处提出了相互矛盾的证据。研究之间的异质性可能是由于患者特征、SRS剂量和技术、贝伐单抗剂量和方案、结果的定义和测量以及混杂因素和偏倚的差异。因此，需要较多高质量的随机对照试验来证实联合治疗的有效性和安全性，并确定最佳的患者选择和治疗方案。
SRS和贝伐单抗联合治疗rGBM显示出希望，但存在与成本和不良事件相关的挑战。Morris等发现SRS联合贝伐单抗可安全用于治疗局灶性GBM复发，KPS、放疗剂量、化疗使用等因素影响PFS。Sahebjam等证明SRS联合派姆单抗和贝伐单抗在复发高级别胶质瘤患者中通常是安全且耐受性良好的，大部分表现完全反应或部分反应。Zhao等报道了一个使用贝伐单抗和SRS治疗儿童复发性髓母细胞瘤的成功案例，这表明这种联合治疗可能是一种新的治疗策略。然而，Narita等强调了与贝伐单抗治疗相关的不良事件，包括高血压、蛋白尿和致命事件，如颅内出血和静脉血栓栓塞。我们建议外科团队考虑与联合治疗相关的高成本和不良事件。
优势与局限性
通过全面系统的文献检索，我们的研究奠定了坚实的基础。这种彻底，加上研究的严格和透明的选择和质量评估，使用随机效应模型和t检验来解释异质性，并比较总结效应大小以提供临床有意义的估计，为我们的研究结果的稳健性注入了信心。我们的荟萃分析的一个主要限制是研究之间的高度异质性，这可能会降低我们结果的可靠性和适用性。异质性可能是由于临床、方法学或统计学因素，如患者特征、干预措施、结果、研究设计、质量或分析方法的差异。一些研究使用了不同的剂量、时间表或SRS和贝伐单抗的持续时间。一些研究采用回顾性或观察性设计，这可能会导致偏倚或混淆。一些研究的样本量小，随访时间短，或者流失率高，这可能会影响估计的准确性和有效性。我们尝试使用亚组分析或元回归来探索异质性的来源，但我们没有发现任何显著的治疗效果调节因子或预测因子。因此，需要更多的研究，更大、更均匀的样本，标准化的干预措施和结果，严格的设计和方法来证实和完善我们的发现。虽然我们的荟萃分析承认可能存在发表偏倚和选择性报道，但我们已经采取了重大措施来解决这些问题。我们使用漏斗图、Egger检验和敏感性分析来评估结果的发表偏倚和稳健性。尽管发现了一些发表偏倚的证据，以及一些结果的选择性报道，我们仍然对我们结果的完整性充满信心。
结论
在这项综合综述和荟萃分析中，我们比较了SRS与SRS联合贝伐单抗治疗rGBM的有效性。我们的研究结果表明，与单独SRS相比，联合治疗显示出较低的死亡风险和较长的短期(6个月和1年)生存期。然而，在长期(18个月和2年)中没有观察到这种差异。此外，在6个月和1年的时间点上，联合治疗的PFS率比单独SRS的低，尽管这些差异没有达到统计学意义。
这些结果表明，在SRS中加入贝伐单抗可能为rGBM患者提供暂时的益处，但可能不是一种确定的治疗方法。然而，值得注意的是，证据是不确定的，需要进一步的高质量随机对照试验来验证联合治疗的有效性和安全性。此外，优化患者选择和治疗方案是至关重要的。因此，有必要进行更多的研究来解决这些局限性，并对rGBM的治疗方案提供更全面的了解。
