《Neurosurgery》杂志 2023 年5月 26日在线发表土耳其、埃及、美国、印度、捷克、西班牙、加拿大的Yavuz Samanci , M Orbay Askeroglu , Ahmed M Nabeel ,等撰写的《立体定向放射外科治疗儿童和青少年的脑膜瘤：国际多中心研究。Stereotactic Radiosurgery for Meningiomas in Children and Adolescents: An International Multi-Institutional Study》（doi: 10.1227/neu.0000000000002543. ）。
背景与目的:
脑膜瘤占成人颅内肿瘤的1 / 3以上，但在儿童和青少年中不到3% 。目前尚无经过验证的儿科指南，大多数数据来自成人研究。虽然全切除术(GTR)仍然是治疗的基石，但由于患者的肿瘤通常较大，多发脑膜瘤，且对围手术期并发症的耐受性较差，所以GTR具有挑战性。因此，全切率为55% - 79%，而次全切除(STR)的复发率较高。虽然再次切除可能是一种选择，但多次切除有时会导致令人衰弱的迟发效应。
辅助放疗(RT)可改善成人的远期结局;然而，很少有研究讨论放疗在儿科脑膜瘤中的应用。由于放疗在儿童中可引起长期并发症，因此通常只用于多次复发、不可切除的肿瘤或具有进袭性组织病理学的患者。与RT相比，立体定向放射外科(SRS)最大限度地减少了正常脑组织的辐射暴露，尤其适用于担心RT毒性的儿童。
这项回顾性、多中心研究旨在评估SRS治疗儿科脑膜瘤的临床和影像学结局。
儿科脑膜瘤是一种罕见的肿瘤，具有与成人脑膜瘤不同的特点。立体定向放射外科(SRS)在该患者人群中的现有证据仅限于病例系列。本研究的目的是评估SRS治疗儿科脑膜瘤的安全性和有效性。
方法:
本研究为多中心回顾性研究，纳入接受过单次SRS治疗的儿童和青少年脑膜瘤患者。评估指标包括肿瘤局部控制情况、与肿瘤或SRS治疗相关的并发症以及SRS治疗后新发神经功能障碍情况。
研究群体
本研究纳入了来自国际放射外科研究基金会(International radisurgery Research Foundation)下属的10家机构的57例患者(年龄≤19岁)。研究纳入标准:影像学/组织学诊断为脑膜瘤，行单次SRS治疗，随访≥6个月。接受分期或大分割SRS治疗的患者被排除。所有研究中心均获得了机构伦理审查委员会批准共享数据。由于本研究是回顾性的，知情同意被豁免，并且分析使用了匿名临床数据。收集患者的人口统计学、临床症状、肿瘤特征、辅助治疗、SRS参数以及SRS前后的神经功能数据。我们使用术语“累及多个区域”来描述根据MRI和计算机断层扫描，累及1个以上区域的脑膜瘤。肿瘤切除程度分级为全切除(Simpson 0 - 3级)或STR (Simpson 4 -5级)。Simpson 0级指的是手术切除脑膜瘤，且增加肿瘤周围约2 cm的硬脑膜边缘。
SRS技术
由神经外科医师、放射肿瘤科医师和医学物理师组成的多学科团队使用可用的(Elekta AB)伽玛刀(GK)单元进行标准技术后进行SRS治疗。虽然伽玛刀治疗大多采用基于框架的伽玛刀治疗(GKRS)，但在技术上无法使用框架时，首选热塑性面罩。必要时也采用全身麻醉。
临床和影像学随访
临床和影像学随访的时间间隔由参与机构确定。对SRS治疗后图像进行评估，确定肿瘤体积缓解为完全缓解(完全消失)、部分缓解(降低≥25%)、进展(增加≥25%)或稳定(变化在25%内)。主要终点是影像学局部控制(肿瘤稳定或消退)。无进展生存期(PFS)定义为从SRS至疾病进展或末次影像学随访的时间。总体生存期(OS)定义为从SRS治疗至死亡或末次临床随访的时间。次要终点是新发SRS或肿瘤所致神经功能障碍。与SRS辐射相关副反应(AREs)根据《不良事件通用术语标准》(Common Terminology Criteria for adverse events)第5.15版进行分类。
结果:
该队列包括57例患者(男女比例1.6:1)，平均年龄14.4岁，对78个脑膜瘤进行了单次SRS治疗。中位随访时间69个月(6 -268个月)，中位临床随访时间71个月(6- 268个月)。至末次随访，69个(85.9%)肿瘤达到控制(肿瘤稳定和消退)。SRS治疗后2例(3.5%)患者出现新的神经功能障碍。5例(8.8%)发生放射副反应。1例患者在SRS治疗后69个月观察到新生动脉瘤。
对57例患者的78个脑膜瘤进行了GKRS治疗(表1)。其中35名男童和22名女童，诊断时的平均年龄为12.4岁(范围，2-19岁)。肿瘤以散发为主(66.7%)。最常见的临床表现为颅神经功能障碍(26.3%)，19例患者有多种症状。诊断时Karnofsky一般表现状态评分中位数为90分(50 - 100分)。海绵窦是最常见的肿瘤部位(17.5%)，13例患者为多发脑膜瘤。22例患者合并脑膜瘤以外的肿瘤。诊断时脑膜瘤平均体积为19.1 cm3。SRS治疗前31例患者接受手术治疗，其中I级脑膜瘤20例，II级脑膜瘤11例。2例(3.5%)既往接受过SRS治疗, 1例(1.8%)接受过化疗。
表1。用单次伽玛刀治疗57例儿童和青少年的78个脑膜瘤的基线和治疗特征。
SRS治疗参数
GKRS时的平均年龄为14.4岁(范围，5 - 19岁)，9例患者在10岁以内。SRS治疗前最常见的症状是颅神经功能障碍(24.6%)，10.5%的患者有多种症状。Karnofsky一般表现状态评分中位数为90分(范围，50- 100分)。SRS治疗时肿瘤平均体积为5.2 cm3。4例(5.1%)可见钙化，4例(5.1%)可见囊性改变。接受治疗的肿瘤数目为1 - 8个。45.6%的肿瘤预先使用了SRS。确诊至SRS的中位时间为5个月(0- 70个月)，末次手术至SRS的中位时间为7个月(1- 149个月)。32例患者需要镇静，仅1例(1.8%)接受了面罩治疗。平均处方体积5.8 cm3，中位等中心9个(1- 48个)，中位边缘剂量12.75 Gy (10-25 Gy)。平均V10和V12分别为11和8.8 cm3。视觉器官和耳蜗的平均最大受照剂量分别为4.3和2.3 Gy(表1)。
影像随访
中位随访69个月(6 - 268个月)，69例(85.9%)肿瘤达到局部控制。在消退的肿瘤中，中位体积变化为62.1%， 6个肿瘤达到完全缓解。一个说明性病例呈现于图1中。11个肿瘤在中位57个月(范围，19 - 193个月)出现进展。5年和10年PFS率分别为86.0%和69.0%(图2)。在单变量分析中，只有扩展到多个区域(P =0.002, HR 10.364)和GKRS治疗前的神经功能障碍(P = 0.014, HR 4.521)与疾病进展相关。在多变量分析中，两个参数保持了统计学显著性(表2)。神经纤维瘤病2型(P =0.986)和世界卫生组织(WHO)分级(P =0.403)与疾病进展不相关(表3)。
图2。Kaplan-Meier曲线显示伽玛刀治疗后5年和10年的影像学无进展生存率分别为86.0%和69.0%。PFS，无进展生存期。
表2。肿瘤进展、需要额外治疗和OS的Cox回归分析。
表3。对肿瘤进展、需要额外治疗和OS进行的单变量Cox回归分析中所包含的所有无意义参数。
临床随访
中位随访71个月(6- 268个月)，40例患者GKRS治疗前神经功能障碍改善10例，稳定28例，加重2例。5例(8.8%)患者发生了AREs，包括2例头痛(ⅰ级)、第3颅神经（动眼神经）损伤(I级)、共济失调(I级)和新生动脉瘤。除1例新生动脉瘤外，其余患者经观察或药物治疗后均完全恢复。1例16岁的内侧蝶骨嵴脑膜瘤患儿在GKRS治疗后69个月出现右侧颈内动脉床突上段新生动脉瘤。医生建议他接受手术夹闭。在单因素分析中，没有任何因素与新发神经功能障碍和AREs的发生显著相关。随访期间，9例(15.8%)患者接受了与肿瘤进展相关的1种或多种额外治疗。中位手术时间为24个月(14 - 77个月)，中位再次SRS时间为39个月(26- 125个月)。在GKRS治疗后14个月接受手术的1例II级脑膜瘤患者中观察到组织学进展。1例患者GKRS治疗后163个月行放疗。在单变量分析中，扩展到多个区域(P =0.029, HR 6.676)与需要额外治疗相关(表2)。末次随访时，53例患者存活。仅1例患者因肿瘤进展死亡。10年和20年OS率分别为92.1%和73.7%。在单变量分析中，局部失败与SRS治疗后OS降低相关(P =0.048, HR 9.886)(表2)。
图1。一例6岁男孩接受单次伽玛刀治疗复发性颞部脑膜瘤的病例。患儿2岁时因癫痫就诊，诊断为脑膜瘤。A，他接受了手术，并进行了全切除术。B，随访期间发现脑膜瘤复发，他被转诊接受放射外科手术。残余肿瘤边缘剂量15 Gy照射(靶区40%等剂量线)。放疗后1年，D, 6年，E, 8年的影像学随访显示肿瘤几乎完全消退。
讨论：
这是第一项对57例儿童患者的78例脑膜瘤进行先期或辅助SRS治疗的专门研究。GKRS治疗本组患者肿瘤控制良好，并发症发生率低。
儿科脑膜瘤
荷兰一项为期35年的全国综述报告，脑膜瘤发病率为1：1.7百万儿童年。与成人中的女性患病率不同，儿童中的男童占多数。男童的患病率是女童的1.6倍，年龄越小，女童的患病率越低(36.4% vs 40%)。这一趋势归因于低性激素水平对脑膜瘤细胞的类固醇受体无效。尽管有已知的危险因素，但大多数儿科脑膜瘤是散发的，且影响年轻患者。在我们的队列中，只有33.3%的患者有诱发因素，散发病例在11.8岁时被诊断出，而有危险因素的儿童在13.5岁时被诊断出。
除性别偏好外，儿科脑膜瘤的部位、症状、影像学表现和生物学行为也与成人肿瘤不同。前中颅窝脑膜瘤多见于儿童，本组41例颅底脑膜瘤中59.5%位于前中颅窝。虽然脑室内脑膜瘤在成人中更常见(15% vs 0.5% - 2%)，但我们只有2例脑室内肿瘤。症状与部位有关且隐匿，因此早期诊断困难。大多数儿科患者表现为颅内压升高。然而，仅在我们的队列中观察到14.1%的患者有。有趣的是，9%的儿童是意外偶然确诊的。由于海绵窦脑膜瘤在我们的队列中最常见，颅神经功能障碍是最常见的症状。通常，神经影像学显示边界清楚的肿瘤，偶尔伴有钙化。囊性肿瘤更为常见;有时，儿科脑膜瘤缺乏硬脑膜附着。在我们的队列中，只有5.1%的肿瘤是钙化和/或囊性的。多项研究表明，儿科脑膜瘤具有更具进袭性的表型/基因型特征，包括较高比例的II/III级肿瘤、较高的复发率、脑侵袭性和核分裂象/增殖指数。在一些病例系列中，超过70%的儿童被诊断为高级别脑膜瘤，年龄较小的儿童患WHOII/III级脑膜瘤的可能性较大。此外，透明细胞脑膜瘤(II级)在儿童中较常见。在我们的队列中，有病理学资料的肿瘤中35.5%为II级肿瘤，3例(3.8%)为透明细胞脑膜瘤。
管理
关于儿科脑膜瘤的最佳治疗方法的数据很少。目前的建议是基于成人研究，其动机是担心儿科脑膜瘤更具进袭性。儿科良性脑膜瘤可复发，许多恶性亚型预后较好。WHO分级不能单独预测儿科脑膜瘤的临床行为。Rochat等对2例间变性脑膜瘤患者进行了17年和18年的随访。Rush等报道，I级、II级和III级脑膜瘤的10年生存率分别为70%- 72.2%、92%-100%和33% -50%。Dudley等描述了儿童/青少年和年轻成人的全因死亡率显著低于老年人(4.5% vs 24.6%)。在这些方面，虽然儿科脑膜瘤可能包含更多的进袭性亚型，但认为这些亚型的结局始终较差是不准确的。因此，我们应谨慎行事，不要仅仅基于这些肿瘤具有固有进袭性的假设，对脑膜瘤患儿采取过于激进的治疗方案。儿童癌症和白血病研究组(Children’s Cancer and Leukemia group)建议，按照欧洲神经肿瘤学会(European Association of neurooncology) 的建议，对无症状的年轻成人进行6个月的初始观察，之后每年进行临床和影像学评估。然而，不建议对年龄较小的儿童进行观察，因为在预期寿命内，疾病进展风险高，而且观察到的进袭性组织学更常见，可能需要额外的治疗。在我们的队列中，26例患者接受了先期治疗，5例(19%)患者在2年随访期间显示需要接受治疗。
对有症状的儿科脑膜瘤应尽可能采用全切除治疗。在一项荟萃分析中，Kotecha等发现，初始GTR比STR获得了更好的PFS和OS。然而，由于与儿童身体和儿科脑膜瘤相关的独特因素，以及与长时间手术相关的各种风险，GTR具有挑战性。在我们的队列中，只有12.9%接受手术治疗的患者获得了全切除。然而，应该强调的是，积极的手术增加了死亡率和并发症发生率。经过5- 7年的随访，Kotecha等报道了12.7%的死亡率，其中25%的死亡归因于围手术期/术后死亡率。Caroli等报道了7%的手术死亡率，而Rushing等指出57.1%的死亡率与手术相关。类似地，Thuijs等报道了26.4%的进展率和16.1%的死亡率。本研究队列从手术到GKRS治疗的中位时间为7个月，25.5%的患者需要在2年以上的随访中接受治疗。除并发症发生率和死亡率外，患有神经纤维瘤病2型或放射性肿瘤的儿童往往有复发性脑膜瘤。Caroli等描述在平均4.2年的随访期间，267例接受手术治疗的病例中有13%的脑膜瘤复发。有趣的是，即使在完全切除的脑膜瘤中也有复发(46%)。
RT的作用
放疗是儿童脑肿瘤治疗的重要组成部分;然而，其对脑膜瘤的疗效尚不确定。儿童癌症和白血病组(Children’s Cancer and Leukemia Group)建议，对于多次复发但不能再次手术或STR后发生临床显著进展的I-II级脑膜瘤，以及诊断时的所有III级脑膜瘤，无论手术类型，进行RT。尽管电离辐射对成人和儿童的细胞/亚细胞效应相似，但组织重塑和功能结果不同。儿童癌症生存者研究(Childhood Cancer Survivor study) 报告了42%的重度致残/危及生命疾病或慢性疾病导致死亡的30年累积发生率。在同一队列的另一份报告中，长期生存者的累积死亡率为18%，放疗使风险增加了2.2倍.最近一项对1,114名儿童进行的荟萃分析显示，10年间继发性肿瘤的累积发病率为6.1% 。年轻脑膜瘤患者的预期寿命与无疾病的同龄人相当，但电离辐射增加了发生颅内和颅外癌症的风险。因此，对于需要辅助放疗或先期放疗的脑膜瘤，可能首选SRS治疗，对重要结构行剂量限制，从而降低颅内辐射诱发癌症的风险。许多SRS平台可用，它们在束流能量、准直、束流方向系统、图像引导和固定系统方面各不相同。这会导致泄漏和散射辐射的变化，散射低剂量会增加全身的癌症风险。根据Paddick等人的研究， GK提供的颅外剂量最低，其次是直线加速器，射波刀提供的剂量最高。对于5 - 45岁的SRS治疗患者，GK、直线加速器和射波刀的放射性恶性肿瘤终生风险估计分别为0.03% - 0.88%、0.36% - 18%和2.2% - 39%。在6 - 268个月的临床随访期间，所有患者均未发生放射性恶性肿瘤。虽然质子束治疗是另一种最佳治疗模式，但由于缺乏随机试验数据，没有最佳的剂量分割反应效应。
放射外科的作用
缺乏儿科脑膜瘤GKRS的数据。Mishra等治疗了20例儿科脑膜瘤(平均体积为2.6 cm3)，平均边缘剂量为12.55 Gy。6例患者接受了GKRS，作者报告在平均15个月的随访中，6例肿瘤缩小，而14例保持不变。中位肿瘤体积为2.58 cm3，中位边缘剂量为12.75 Gy。我们的队列有较高的前期GKRS(45.6%)和缓解率(37.2%)。Eder等报告了2例儿童颅底脑膜瘤的显著缩小。Im等报道了GTR术后2年复发的鞘内脑膜瘤和STR术后1年复发的视神经鞘脑膜瘤的GKRS手术成功。Li和Zhao报道了1例术后3年复发的视神经鞘脑膜瘤患者，术后未再进展。Ahn等报道了一个7岁的大岩斜区透明细胞脑膜瘤女孩，她接受了分期STR和随后的GKRS。最初残余肿瘤缩小，但6年后需要第二次GKRS治疗，肿瘤完全消退。
关于成人文献，GKRS是治疗脑膜瘤的一种安全选择。新发/恶化的瘤周水肿占报告毒性的8% - 25%。脑水肿通常可自行消退或经短期皮质类固醇治疗后消退。GKRS治疗后未发现瘤周水肿。头痛、感觉运动障碍、脑积水、脑梗死和垂体功能减退是较少见的AREs。我们还观察到2例接受保守治疗的儿童出现暂时性头痛。仅2例患儿在GKRS治疗后出现新发颅神经损伤和共济失调。Malik等报道了1例(0.3%)患者发生了更高级别脑膜瘤，在接受GKRS治疗的1837例I级脑膜瘤患者中，7例发生了恶变。在我们的队列中，一名患有II级脑膜瘤的16岁男孩在再次手术后被发现有III级脑膜瘤。即便如此，患者在恶性转化后近16年死亡。自从1978年Jakubowki和Kendall发表了第一例放射性相关颅内动脉瘤以来，已有40多个病例被报道。Kellner等描述了一位58岁女性患者，她因桥小脑角脑膜瘤接受了16 Gy(80%等剂量线)的治疗，在第10年发现了一个梭形动脉瘤。同样，一名16岁的男孩在GKRS治疗内侧蝶骨嵴脑膜瘤后出现右侧颈内动脉床突上动脉瘤，对患者进行了夹闭术。
结论:
对于难以手术切除、复发或残留的儿科脑膜瘤，SRS治疗是一种安全有效的预先或辅助治疗选择。
儿科脑膜瘤罕见且独特。在可行的情况下，采用先进技术的全切除术仍是首选的治疗方法。在手术切除可能不可行或不安全的情况下，放射外科手术应作为一种可行的替代方案。选择放射外科治疗应根据患者的具体情况，综合考虑患者的肿瘤特征、整体健康状况以及治疗的潜在风险和获益。由于放射敏感性高，对儿童和青少年应考虑GKRS治疗，以减少颅内外不良反应的风险。
