《BMC Cancer》杂志 2024年8月1日在线发表北京The First Medical Center of PLA General Hospital的Jinyuan Wang , Qingzeng Zheng , Yanping Wang ,等撰写的《ZAP-X、伽玛刀和射波刀立体定向放射外科治疗单发脑转移瘤的剂量学比较。Dosimetric comparison of ZAP-X, Gamma Knife, and CyberKnife stereotactic radiosurgery for single brain metastasis》（doi: 10.1186/s12885-024-12710-y.）。
目的:
通过比较两种成熟的立体定向放射外科治疗平台，评价ZAP- X立体定向放射外科治疗单发脑转移瘤的剂量学特征。
立体定向放射外科(Stereotactic radiosurgery, SRS)已成为颅内肿瘤放疗的重要临床治疗手段，用于治疗颅内各种良恶性肿瘤及病变[1,2]。在过去的几十年里，已经开发了各种方法来实现SRS, (瑞典斯德哥尔摩Elekta公司)Leksell GammaKnife（伽玛刀）是最早的立体定向系统之一。它是一种专门的颅内放射外科设备，使用192个固定钴-60源产生等心、非共面照射。后来专门针对立体定向放射治疗开发了射波刀，通过机械臂和基于直线加速器的治疗平台实现了非等中心、非共面照射。这些装置和方法都有各自的特点和优势，相关的研究也很多。
ZAP-X立体定向放射外科系统(简称ZAP-X系统)是专为脑及头颈部肿瘤设计的新型立体定向放射手术设备。由斯坦福大学教授John·Adler研发，他是用于治疗良性和恶性颅内病变的射波刀的发明者。ZAP-X最突出的特点之一是其全自屏蔽设计，大大降低了加速器室的建设成本。ZAP-X系统使用3.0兆伏特(MV) s波段直线加速器，剂量率为1500 MU/min。与射波刀（CyberKnife）和伽玛刀（GammaKnife）相比，ZAP-X系统具有中等能量，可以满足头颈部肿瘤放疗的要求。然而，ZAP-X系统使用直线加速器而不是放射源。ZAP-X系统类似于大型陀螺仪，其自屏蔽设计限制其源轴距离仅为45厘米。较短的源轴距离减少了射线束扩散，有助于减少野外辐射，为颅内病变提供了剂量学优势。
为了探讨ZAP-X系统的剂量学特性，本研究比较了ZAP-X、射波刀和Elekta ICON伽玛刀SRS治疗单发脑转移瘤的治疗方案。重点比较三种装置在计划质量、效率、剂量学特性等方面的差异，为ZAP-X系统在SRS治疗颅内肿瘤中的临床应用提供参考。
方法:
回顾性分析13例使用射波刀(CK) G4治疗的单发脑转移瘤患者。计划靶体积(PTV)处方剂量为18 -24 Gy, 1 - 3次分割。PTV体积范围为0.44 - 11.52 cc。13例患者使用相同处方剂量和危及器官(OARs)限制的ZAP-X计划系统和伽玛刀(GK) ICON计划系统重新计划治疗方案。ZAP-X和CK的PTV处方剂量归一化为70%，GK的PTV处方剂量归一化为50%。三组的剂量学参数包括计划特征(CI、GI、GSI、射线束、MUs、治疗时间)、PTV (D2、D95、D98、Dmin、Dmean、Coverage)、脑组织(100% - 10%处方剂量照射体积v100 - v10%、Dmean)和其他OARs (Dmax、Dmean)，并进行比较和评价。所有数据均通过MIM Maestro软件读取和分析。采用单因素方差分析或多样本Friedman秩和检验，p < 0.05为差异有统计学意义。
临床数据
回顾性选择2018年12月至2020年1月我院应用射波刀治疗的13例单发脑转移患者。计划靶体积(PTV)的处方剂量为18-24 Gy, 1-3次分割。PTV容积为0.44 - 11.52 cc，中位容积为2.57 cc。患者年龄32 - 77岁，中位年龄56岁。性别比例为6:7(男:女)。其中肺癌脑转移8例，肝癌脑转移1例，卵巢癌脑转移1例，乳腺癌脑转移1例，肾癌脑转移1例，上皮样血管肉瘤脑转移1例，
模拟与扫描
所有患者均采用头颈部热塑性面罩固定，并置于仰卧位。采用西门子CT (SOMATOM Definition AS 64排)进行平扫和增强CT扫描，层厚为1mm。扫描体位为头先仰卧位(HFS)，范围从颅骨顶部到第六颈椎。图像通过DICOM传输到MultiPlan (Ver 4.0.2)计划系统(Accuracy, US)。同样，患者保持与CT相同的体位，并使用GE 3.0T MRI (GE discoveryery MR 750 W, USA)进行扫描，使用增强序列如BRAVO(脑容积成像)和CUBE，层厚为1mm。磁共振图像通过DICOM传输到MultiPlan计划系统(Accuracy, US)。
靶标和危及器官的定义
医生将模拟CT图像与BRAVO和CUBE磁共振图像融合。在融合图像上划分肿瘤靶和危及器官。目标包括GTV(在CT和/或MRI图像上看到的区域)和PTV (GTV的三维外扩1.5 mm)。OAR包括脑干、左/右晶状体、左/右眼、左/右视神经、视交叉和脑组织(根据CT和/或MRI图像划分)。
处方剂量及器官剂量限值
PTV的处方剂量为18-24 Gy, 1-3次分割。详细信息见表1。本病例涉及的OAR包括脑组织、脑干、左/右视神经、左右眼、左右晶状体和视交叉。对于不同的治疗分割，OAR的剂量约束列于表2。
治疗方案的设计与优化
使用CyberKnife G4规划系统，对每位患者的靶区和OAR进行勾画，并将轮廓图和CT图像传输到ZAP-X规划系统(版本1.8.52)和ICON计划系统 Leksell GammaPlan(版本11.1.1)。三位医学物理师根据临床需求独立设计方案。使用射波刀的物理学家在计划设计方面有超过10年的经验，使用ZAP-X的物理学家有超过3年的经验，使用ICON的物理学家有超过5年的经验。
在使用射波刀进行规划设计时，为每位患者选择了固定的准直器。野数保持在120野以内，处方剂量归一化至70%。“射线束相交”选项卡没有选中眼球，这是为了防止直接辐射。准直器的数量可自动选择为2或3个组合，采用的跟踪方法为6D_ Skull跟踪，采用逆向计划和光线跟踪计算算法。射波刀逆向规划优化参数如图1(a)所示。
在使用ZAP-X系统进行计划设计时，选择准直器(4.0 mm、5.0 mm、7.5 mm、10.0 mm、12.5 mm、15.0 mm、20.0 mm和25.0 mm)的原则是优先考虑能够覆盖肿瘤的最大准直器直径，其次是较小的准直器。ZAP-X TPS可以自动选择和创建准直器，但为了更好地分布，需要手动选择。在选择准直器之前，由于ZAP-X的形状和空间的限制，人工进行了路径设计，避免了潜在的危险区域，并注重患者的安全。图2显示了一个ZAP-X方案的路径设计过程和准直器分布。处方剂量归一化至70%，野数控制在200个，确保治疗时间在临床可接受范围内。跟踪方法为6D_Skull跟踪，采用逆向计划和光线跟踪计算算法。ZAP-X逆向计划优化参数如图1(b)所示。
在使用ICON系统进行规划设计时，根据目标体的大小和规划的复杂程度，手动设置靶点次数。在每次靶点照射中，手动应用合适的准直器(4mm, 8mm, 16mm, Block)填充8个扇区，使用TMR 10剂量计算方法，剂量归一化到50%。每个计划的目的都是在满足OAR剂量约束的同时尽可能增加靶标覆盖率，确保处方剂量覆盖95%以上的PTV。
剂量评估参数
为了分析和评价这三种设备的剂量学特性、计划质量和实施效率，本研究基于剂量体积直方图(dose - volume histograms, DVH)和剂量分布对三种方案的PTV和OARs参数进行了比较和评价。计划参数包括:Paddick适形性指数(CI)、Paddick梯度指数(GI)、梯度评分指数(GSI)、射线束、总MUs、治疗时间(TT);PTV参数包括D2、D95、D98、Dmin、Dmean(归一化为处方剂量百分比)、覆盖率;OARs参数包括脑组织覆盖范围为10 -100%的体积处方剂量(V10%- V100%)、脑组织Dmax、脑干Dmax、Dmean、双侧眼、双侧晶状体、双侧视神经、视交叉。Paddick适形性指数(CI)定义为CI = (TVPV ×TVPV)/(TV × PV)。TVPV表示处方剂量覆盖的PTV体积，TV表示PTV体积，PV表示处方剂量覆盖的体积。CI的最大值为1，越接近1,PTV的适形性越好。如果PTV完全被处方剂量线覆盖，则CI = 1，该方案为理想方案。OAR梯度指数(GI)定义为GI = PV50%/PV。PV50%表示50%处方剂量覆盖的体积，PV表示处方剂量覆盖的体积。GI用于反映PTV 以外体积的剂量下降。GI越低，剂量下降越快。梯度评分指数(GSI)定义为GSI = 100-100× [(ref,50%Rx- ref, Rx)- 0.3 cm]。REff,50%Rx和REff, Rx表示50%处方剂量体积和处方剂量体积等效于规则球体时的等效半径。(REff,50%Rx-REff, Rx)表示处方剂量降至50%时的平均距离。GSI用距离来反映PTV外的剂量下降。当落差≤3mm, GSI≥100时，该方案为理想方案。射线束指的是治疗计划中所需的辐射野的数量，它可以反映计划系统设计有效计划的能力。总的Mu可以反映机器的工作负载。治疗时长(TT)是指患者在治疗过程中的射线束出束时长，可以反映机器的效率。
图1射波刀与ZAP-X逆向计划参数优化。(a)射波刀优化参数。(b) ZAP-X优化参数。
表1患者及基本治疗信息
结果:
GK的CI明显低于ZAP-X和CK。就平均值而言，ZAP-X具有较低的GI和较高的GSI，但三组间差异无统计学意义。ZAP-X的MUs显著低于CK, ZAP-X的平均治疗时长显著短于CK。对于PTV, CK的D95、D98和靶区覆盖度较高，而GK的Dmin平均值显著低于CK和ZAP-X的。对于脑组织，ZAP-X在V100% - V20%范围内体积较小;ZAP-X与GK的V60%和V50%的统计结果有差异，V40%和V30%的统计结果与其他两组有显著差异;V10%和Dmean表明GK较好。除脑干、右视神经和视交叉的Dmax外，其余均小于1 Gy。对于脑干，特别是在最大剂量时，GK和ZAP-X具有较好的保护作用。
根据分析，列出了ZAP-X、射波刀和GammaKnife的4个表:计划参数(表3)、PTV的剂量学参数(表4)、脑组织的剂量学参数(表5)和其他OARs的剂量学参数(表6)。
图2 Zap-X平面的路径设计过程和准直器分布。(a)初始路径的全机架交付位置。(b)人为设计每个病人的机架照射姿势，以避免红色所示的潜在危险区域。(c) - (e)一个ZAP-X平面准直器分布的横向、冠状位和矢状位视图。黄色表示准直器的分布，红色表示PTV区域，PTV周围的绿色粗线表示处方剂量等剂量线。(f)准直器分布的三维视图。
表3 ZAP-X、射波刀和GammaKnife的计划参数。
表4三组PTV的剂量学参数(%）。
表5三组脑组织剂量体积。
表6三组OARs剂量学参数(Gy).
计划参数
结果表明，GK的CI显著低于ZAP-X和CK。ZAP-X和GK的GI均值相近，均低于CK，但三组间差异不显著;与此同时，ZAP-X的GSI略高。ZAP-X的总MUs显著低于CK的，平均治疗时长显著短于CK的;然而，两种方案之间的射线束没有显著差异。由于使用钴-60源为GK，计划和不同于ZAP-X和CK的机械特性，治疗时长也与辐射源的活度和剂量率有关;因此，没有GK的MU和射线束，GK的治疗时长仅作为参考。
PTV剂量学参数
对于PTV，由于归一化方法不同，GK的D2和Dmean均高于CK和ZAP-X，故本组仅旨在显示三种器械的临床应用特点，未进行统计学比较。CK方案的D95、D98和覆盖年龄均较高(图3为DVH图)，说明CK方案的处方剂量对PTV的覆盖更充分。对于PTV的最小剂量，GK明显低于CK和ZAP-X，但覆盖率较高，可以满足临床治疗方案的质量要求。
图3 在DVH方面，ZAP-X与射波刀、GammaKnife的比较。
脑组织的剂量体积
在对不同剂量脑组织对应体积的研究中发现，在处方剂量的100% -30%照射体积中，ZAP-X的平均照射体积< CK< GK。V100% - V70%三组间差异无统计学意义;V60%和V50%的统计结果显示，ZAP-X与GK之间存在显著差异；V40%和V30%的统计结果显示ZAP-X与其他两组有显著差异。对于V20%和V10%的结果，CK的平均辐照体积大于其他两组。ZAP-X在V20%时照射体积最小，GK在V10%时照射体积最小，但三组间差异无统计学意义。对于Dmean, GK平均值较小，但三组均处于较低水平，差异不显著。图4为同一方案下ZAP-X、CK、GK的剂量分布，可以直观地显示三组剂量分布的差异。
图4 ZAP-X、射波刀和GammaKnife的等剂量分布。红框(a - c)为ZAP-X的剂量分布，绿框(d - f)为射波刀的剂量分布，蓝框(g - i)为GammaKnife的剂量分布。
其他OAR的剂量学参数
除脑干、右视神经和视交叉的Dmax外，其余评价结果的平均值均小于1 Gy。脑干Dmax和Dmean的平均值为GK < ZAP-X < CK;双侧眼、双侧晶状体、右侧视神经Dmax、Dmean平均值CK < GK < ZAP-X;左侧视神经和视交叉Dmax和Dmean的平均值为GK < CK < ZAP-X。经统计学分析，GK与CK在脑干内侧的差异有统计学意义。双侧眼、双侧晶状体、双侧视神经、视交叉和左视神经的Dmax显示GK和ZAP-X有显著差异；在CK和ZAP-X之间，左晶状体的Dmean和右晶状体的Dmax有显著性差异。
讨论：
随着早期筛查、影像技术、治疗技术的不断发展，癌症患者的生存率和生活质量有了明显的提高。然而，大约20-40%的癌症患者仍会出现脑转移。脑转移可发生在脑实质、软脑膜、硬脑膜和颅骨（the brain parenchyma, pia mater, dura mater and skul）。脑转移瘤患者预后差，可导致癫痫发作、瘫痪、认知能力下降等神经系统缺陷，大大降低患者的生活质量。SRS治疗概念由Leksell于20世纪50年代提出，到目前为止，SRS已被证明是一种安全有效的颅内转移的主要治疗方法。SRS治疗具有高度适形的剂量分布、陡峭的剂量下降梯度、准确的病人定位、高剂量/分割次数和大分割次数的特点。在保证剂量分布、一致性和覆盖范围的同时，对周围正常器官提供最大程度的保护。因此，SRS有可能降低与放疗相关的颅内毒性，提高肿瘤局部控制率。
本研究设计并分析了13例已接受射波刀治疗的单发脑转移瘤患者使用ZAP-X系统、射波刀G4系统和GammaKnife系统的治疗方案。结果表明，三种治疗平台方案均能满足临床治疗需求，靶覆盖充分，剂量下降幅度大，OAR剂量安全，但三组间存在一定差异。在所有方案中，ZAP-X和CK的CI高于GK，而ZAP-X和GK的GI低于CK。ZAP-X具有较高的CI，较高的GSI和GI可与伽玛刀相媲美，伽玛刀通常被视为SRS治疗的“黄金标准”。对于PTV, CK的覆盖度、D95、D98，均高于ZAP-X和GK，除PTV的Dmin外，ZAP-X与GK的基本相同。ZAP-X对PTV的平均Dmin达到处方剂量的88.09%，远高于GK的81.17%，说明ZAP-X对PTV的照射比GK更全面。在治疗效率方面，ZAP-X的总MUs显著低于射波刀的，且ZAP-X的治疗时长更短。对于治疗负荷较大的机构，ZAP-X的高效率可以治疗更多的患者。对于20-100%处方剂量覆盖的脑组织平均体积，ZAP-X惊人地小于CK和GK。这说明ZAP-X的剂量下降更快，而10%处方剂量覆盖的体积比GK要大，这应该是由于ZAP-X有更多的等中心和束。GK可能对Dmean、V10%(约200cgy)或更低剂量体积更有利。对于OARs的保护作用，GK和ZAP-X对脑干的保护作用优于CK，特别是在最大剂量时，这与GK和ZAP-X具有更好的GI一致。在其他的OARs中，GK和CK比ZAP-X要好，因为ZAP-X系统不具有允许辐射避开器官的功能，而GK和CK的规划系统都具有阻止射线束直接穿过器官的阻断功能。由于本研究选取的单个脑转移灶的PTV与OARs相去甚远，三组的Dmax和Dmean均处于极低水平;例如，脑干与PTV之间的偏心偏差为4.26 - 9.16 cm。
ZAP-X计划效果好，剂量下降快，一致性好，治疗效率高。Weidlich等、Pinnaduwage等的研究显示ZAP-X的半影区较小。根据笔者之前的研究测量，25 mm准直器在5 cm和10 cm深度处的最大准直距仅为2.42 mm和2.83 mm。ZAP-X的辐射泄漏量约为0.001%，这意味着ZAP-X系统可以向靶标提供更多的辐射，减少到达靶标外的辐射。同时，由于ZAP-X系统能量低，源轴距离小，射线束半影小，剂量下降快，能更好地保护周围器官。此外，在ZAP-X系统治疗过程中，患者直接固定在治疗床上，减少了其他机器使用的定位架所带来的误差，有利于提高精度。
Benjamin K等、Pan等分析了接受第一次和第二次ZAP-X系统治疗的患者的数据。结果表明，用ZAP-X进行SRS治疗是安全有效的。这些初步的临床报告证明了ZAP-X治疗颅内及头颈部肿瘤的有效性和临床可行性。ZAP-X与射波刀治疗三叉神经痛的剂量学比较将决定ZAP-X是否适合大剂量治疗。Pantaleo Romanelli等对一例三叉神经痛患者进行了ZAP-X与射波刀的初步剂量学比较，研究发现两种方案质量相同。本研究中ZAP-X低剂量体积的减小与我们的研究结果一致。这些初步结果可能证明ZAP-X在SRS治疗中具有潜在的临床价值，但仍需要更多的病例来证明其长期疗效。
我们的研究也有局限性。我们只对单发脑转移瘤进行了初步的剂量学研究，这是一种单一的疾病，计划复杂性低，OAR和靶点之间有相当的距离。另一个限制是物理学家的经验和规划优先级。在我们的研究中，所有的计划都不是由TPS自动设计的，而是由物理学家设计的，而每个物理学家都被指定使用不同的TPS系统，并根据临床需求和他们的经验设计一定的优先级计划。总体计划靶标通常是确保靶标覆盖范围和最小化OAR剂量体积和GI值。然而，计划设计大多基于物理学家多年的临床经验，在计划中使用的策略也不可避免地有所不同。三种SRS平台均提供满意的治疗方案，但综合比较，我们注意到ZAP-X具有优良的剂量下降和更好的脑组织保护作用。本研究使用的ZAP-X为第一代模型，其TPS软件存在局限性。我们相信，随着TPS的更新，ZAP-X的用户体验和方案设计效率将得到显著提高。此外，作为头颈部放射外科的专用设备，ZAP-X在某些治疗领域的临床应用可能会受到限制。
结论:
ZAP-X系统、射波刀G4系统、伽玛刀（GammaKnife）系统3种治疗设备均能满足SRS治疗单发脑转移瘤的临床治疗需求。新平台ZAP-X可以提供相当于甚至优于射波刀和伽玛刀的高质量方案，ZAP-X具有一定的剂量优势，特别是剂量分布更适形，对脑组织的保护更好。随着ZAP-X系统的不断改进和升级，它可能成为治疗脑转移瘤的新的SRS平台。
对于单发脑转移瘤的SRS治疗，ZAP-X系统、射波刀G4系统、GammaKnife系统3种治疗平台均能满足临床治疗需求。特别是在减少治疗时长方面，ZAP-X可以提供与射波刀相当甚至优于射波刀的高质量方案。与伽玛刀相比，ZAP-X更适形的剂量分布和更好的脑组织保护提供了一定的剂量优势。此外，ZAP-X在更换和保护辐射源方面的保护使其更安全，更方便实际临床应用。随着ZAP-X系统的不断完善和升级，它可能成为治疗脑转移瘤的新的SRS平台。然而，作为一种新型立体定向放射外科设备，ZAP-X的更深层次的剂量学特性和更广泛的临床应用，仍需要在更多的病例和疾病类型中进一步探索，建立更可靠的数据作为临床应用的参考。
