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导读：在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，我国专家展示了“同种异体B7H3靶向CAR-γδT细胞（QH104）治疗复发性胶质母细胞瘤（rGBM）”的首例人体临床试验成果。该试验共纳入7名患者，结果显示，客观缓解率达42.9%，疾病控制率竟达100%。这一成果不仅彰显了我国在新型细胞免疫疗法领域的卓越成就，更为全球肿瘤治疗提供了新思路，有望开启癌症治疗的新纪元。
在2024年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，汇聚了全球众多肿瘤医学精英。我国专家在此次大会上首次向全球医学界展示了“同种异体B7H3靶向CAR-γδT细胞（QH104）治疗复发性胶质母细胞瘤（rGBM）”的首例人体临床试验（NCT06018363）成果，这一重磅消息犹如石破天惊，在大会现场乃至整个国际肿瘤学界掀起了巨大波澜，吸引了众人的目光。此次临床试验的结果令人瞩目。相关数据表明，该疗法的客观缓解率成功突破了40%这一重要关口，即有超过四成的受试患者体内的肿瘤出现了不同程度的缩小，或者其症状得到了显著的缓解。更为关键的是，所有参与此次试验的患者病情都得到了有效的控制，疾病控制率（DCR）达到了令人惊叹的100%。这一近乎完美的成果，不仅充分展现了我国在CAR-T、γδT、CAR-γδT等新型细胞免疫疗法领域的杰出成就，还为全球众多遭受癌症痛苦的患者带来了新的曙光，同时也为全球肿瘤治疗领域提供了极具参考价值的新思路和新方向，有望引领癌症治疗进入一个新的时代。01 同种异体B7H3靶向CAR-γδT细胞暴击复发性胶质母细胞瘤，疾病控制率竟达100%在2024年ESMO大会上发布的这项首例人体临床研究中，共纳入了7名高级别复发性胶质母细胞瘤（rGBM）患者参与，其中男性患者有5名，女性患者2名。这些患者的年龄中位数为60岁，年龄跨度从31岁到66岁不等。研究的中位随访时长为6.5个月。![]()
▲截图源自“ESMO”
研究结果表明：所有参与研究的患者在完成至少1次QH104鞘内输注后，客观缓解率（ORR）达到了42.9%（3/7），而疾病控制率（DCR）更是达到了完美的100%（7/7）。进一步来看，QH104展现出了出色的持久性。在给药后的30天，通过FACS和qPCR检测，仍能在脑脊液中发现输注的细胞。同时，患者对治疗的耐受性较强，未出现剂量限制性毒性（DLT）。出现频率较高的不良反应为发热和头痛，且伴随着脑脊液中IL-6（白细胞介素-6）和IFN-γ（干扰素-γ）水平的上升，但并未出现3级或以上严重的细胞因子释放综合征（CRS）、免疫相关的神经系统并发症（ICANS），也未观察到移植物抗宿主病（GvHD）。综合以上数据，可以得出结论：QH104具有良好的安全性，并且在针对B7H3阳性复发性胶质母细胞瘤（rGBM）患者的治疗上，展现出了较为显著的临床潜力。在众多免疫细胞中，γδT细胞在T细胞的“家族”里占比并不高。但它的功能却十分全面且强大，可称得上是T细胞里的“精英部队”。与其它免疫细胞相比，γδT细胞的特别之处在于，它在先天免疫和适应性免疫中都发挥着重要作用，是免疫反应中不可或缺的关键因素。众多研究发现，γδT细胞“身怀绝技”，既拥有强大的抗肿瘤能力，又具备显著的抗感染本领。这种双重优势让γδT细胞在肿瘤免疫治疗领域备受关注。值得一提的是，科研人员通过实验，对健康人外周血中的γδT细胞进行体外扩增并回输，证实了γδT细胞扩增的稳定性和扩增方法的可靠性。这些研究成果有力地证明了同种异体γδT细胞用于抗肿瘤治疗的安全性和可行性，为肿瘤免疫治疗打开了新的大门。▼γ δT细胞与其他免疫细胞疗法的比较
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▲数据源自“cnki”，全球肿瘤医生网医学部整理汇总
03 γδT细胞显著延长肝癌/肺癌生存时间，总生存期延长近1年
Vγ9Vδ2 T细胞，作为一种γδT细胞，是细胞肿瘤免疫治疗中极具潜力的细胞类型。凭借其独特的免疫属性，这种细胞以非HLA依赖的方式发挥作用，能够为癌症患者提供即用型免疫细胞，无需担忧移植物抗宿主病（GVHD）或细胞因子风暴等不良反应。全球著名期刊《Nature》旗下的《细胞与分子免疫学》曾报道过一项研究，主题为“应用同种异体Vγ9Vδ2 T细胞治疗晚期肺癌或肝癌，并显著延长患者生存期”。在这项研究中，共有18名患者接受了至少5次NF细胞输注治疗，其中肝癌患者有8名，肺癌患者10名。研究结果表明：在肝癌患者群体中，接受γδT细胞治疗的患者中位生存期为23.1个月；相较之下，未接受该治疗的患者中位生存期只有8.1个月。显而易见，接受γδT细胞治疗的患者总生存期明显更长，生存期延长了近3倍（具体数据可参考附图）。![]()
▲图源“nature”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
在肺癌患者群体中，经γδT细胞治疗的患者中位生存期达到了19.1个月；相较未接受此治疗的患者，其生存期仅为9.1个月。由此可见，接受γδT细胞治疗的患者总生存期显著延长，增加了近1年的时间（详细数据可查看下图）。![]()
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值得注意的是，在肝癌患者中，有7名患者（占比87.5%）以及在肺癌患者中，有9名患者（占比90%）生存期达到了10个月及以上，具有代表性的CT图像也直观地展示了这种细胞疗法的显著疗效（具体可参见下图）。更加令人振奋的是，在2020年6月的最新随访数据中，有3名肝癌患者和2名肺癌患者，在接受γδT细胞治疗后的30至35个月期间依然存活。![]()
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04 自体γδT细胞免疫治疗转移性实体肿瘤安全可行，已有患者达CR标准Vγ9Vδ2 T细胞拥有特殊的识别功能，可被非肽磷酸抗原激活并扩增，这类抗原包括氨基双膦酸盐药物，如唑来膦酸盐和帕米膦酸盐等。众多体内外研究已证实，Vγ9Vδ2 T细胞对多种肿瘤具有活性，涵盖肾癌、前列腺癌、结肠癌、胰腺癌以及黑色素瘤、骨髓瘤和淋巴瘤等。近期，《英国癌症杂志》刊登了一项I期临床研究，主题为“在实体肿瘤患者中过继转移大量体外扩增的自体Vγ9Vδ2T T 细胞与唑来膦酸输注的安全性和可行性”。该研究共招募了18名对其他治疗无效的晚期实体瘤患者，这些患者仅接受Vγ9Vδ2 T细胞联合唑来膦酸的治疗。研究结果显示：在研究过程中，有3名患者的病情保持稳定，这3名患者均表现出至少部分缓解，其中1名乳腺癌患者实现了完全缓解。该乳腺癌患者（编号C2）此前对单独的激素治疗无反应，但在将激素治疗与Vγ9Vδ2 T细胞/唑来膦酸输注联合使用后，患者达到了完全缓解（CR）。另一名患者（编号C1）在入组前单独接受化疗时病情曾出现进展（PD），但在其化疗方案中加入Vγ9Vδ2 T细胞/唑来膦酸输注后，患者获得了部分缓解（PR），且症状明显好转。患者C3在停止之前的化疗不久后，病情迅速且严重地复发，但对后续的化疗与Vγ9Vδ2 T细胞/唑来膦酸输注相结合的治疗产生了部分反应（PR）。此外，该研究还初步在临床上证实了Vγ9Vδ2 T细胞能够迁移到肿瘤部位。治疗前，患者B1的左肾上腺有一个尺寸为84×57×75mm³的转移性肿瘤。在输注Vγ9Vδ2 T细胞后的1小时内，部分经In 111标记的Vγ9Vδ2 T细胞似乎已经向肿瘤部位迁移。治疗4小时后，在肿瘤区域检测到最大活性，并且示踪剂（以及可能的完整细胞）在整个48小时的观察期内持续存在于转移性肿瘤处（具体可参见下图A至C）。▼体外扩增的 V γ 9V δ 2 T 细胞过继转移的定位
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▲图源“BJC”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
注：
①图A：In 111标记的Vγ9Vδ2 T细胞转移后，不同时间点的胸部和腹部前部γ相机图像，箭头指向肿瘤位置。
②图B/C：腹部 CT 扫描显示肿瘤肿块，其轮廓叠加在 4 小时γ图像（图C）上，以显示肿瘤部位Vγ9Vδ2 T细胞活性。综上所述，该I期临床研究结果表明，Vγ9Vδ2 T细胞联合唑来膦酸的治疗方案对于晚期实体瘤患者是切实可行的，并且患者对该疗法的耐受性表现良好。05 γδT细胞治疗仅3周，难治性淋巴瘤患者奇迹般获得完全缓解
当慢性淋巴细胞白血病转变为侵袭性淋巴瘤时，这种情况被称作Richter转化。这种转化后的病症往往存在化疗耐药问题，导致患者死亡率极高。因此，寻找全新的有效治疗方案已成为当前医学领域亟待攻克的难题。而γδT细胞的临床运用，为患者带来了新的治疗希望。一旦被激活，这类细胞就能对多种恶性肿瘤发挥强大的抗癌作用。近期，《免疫治疗杂志》报道了一个令人振奋的病例：首例难治性淋巴瘤患者在接受半相合γδT细胞联合单克隆抗体治疗后，病情实现了完全缓解。这一成功案例为相关疾病的治疗提供了极具参考价值的新思路和实践经验，有望推动肿瘤治疗领域的进一步发展。该患者是一位60岁的男性，患有慢性淋巴细胞白血病（CLL）。2021年2月，因颈部淋巴结肿大进行了活检，被诊断为组织学浸润的弥漫大B细胞淋巴瘤，符合Richter转化特征。同时，计算机断层扫描（CT）显示患者有脾肿大、远端食管增厚，以及纵隔、腹膜后、肠系膜淋巴结肿大等情况，进一步的胃镜检查还诊断出食管腺癌。患者在使用苯达莫司汀、利妥昔单抗、波拉珠单抗维多汀等多种治疗方案后，淋巴瘤仍在持续进展。鉴于肿瘤的侵袭性，医生决定优先治疗淋巴瘤。但因患者同时患有食道癌，无法接受CAR-T细胞治疗，且缺乏其他可行的治疗方案。加之患者此前接受过多种治疗，自身T细胞活性受到严重抑制。因此，医生最终采用其女儿的半相合细胞同种异体γδT细胞进行治疗。出乎所有人意料的是，患者在接受γδT细胞治疗后，淋巴瘤明显缩小，腹膜后和肠系膜淋巴结仅剩少量残留（具体可参见下图）。在γδT细胞输注3周后，CT成像显示患者奇迹般地达到了完全缓解（CR）。▼该患者在接受γδT细胞治疗前后的腹部CT对比
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2021年7月，该患者进行了食管腺癌切除手术。令人欣慰的是，在此次手术切除的22个淋巴结里，未检测到弥漫性大B细胞淋巴瘤和CLL的浸润，这进一步证实了患者淋巴瘤的完全缓解（具体可参见下图）。▼本例患者在接受γδT细胞治疗前后淋巴结的显微镜图像
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②右图：正常结构特征，有淋巴细胞耗竭、纤维化、出血的迹象，没有弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞。近年来的研究成果显示，γδT细胞拥有特殊的肿瘤抗原识别本领以及强劲的肿瘤杀伤能力，并且能够与手术、化疗、靶向药物等传统抗癌方法协同作用，有助于提升患者的治疗效果、延长生存期，因此在免疫细胞治疗领域备受青睐，成为一颗耀眼的“新星”，展现出巨大的应用前景！免责声明：本文内容来源于官方网站，旨在为大家提供知识共享，不构成任何专业建议。本资料中所涉及的图片及文字内容仅供参考，目的是为了将好的内容分享给更多人，版权依旧归原作者所有，若侵犯肖像权或者著作者权等知识产权，请联系我方删除。
信息来源：全球肿瘤医讯
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