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此外，生物技术公司Altos Labs曾提出可通过“部分重编程”对衰老细胞进行干预，这一方法具备将衰老细胞回溯至更早期状态的潜能，但也存在改变细胞特性、效率低下与安全性存疑等不确定因素。因此，科学界亟待开发更加安全且高效的逆转衰老策略。
日前，河南省科学院首席科学家、中科院生物物理所研究员姬广聚团队在《细胞-代谢》（Cell Metabolism）发表了一项重磅论文，新研究颠覆了传统观点，首次从科学层面证明了细胞衰老可以被逆转的可能性，并提出了创新的“Senoreverse”逆转衰老策略。
传统观点认为，细胞衰老是一种不可逆的状态，与“细胞增殖极限”密切相关。然而，研究团队通过深入研究发现，细胞自然达到增殖极限并非是导致衰老的关键。真正促使衰老发生的原因是，氧化应激、DNA损伤等多种压力促使细胞提前进入了增殖阻滞状态。此时细胞并没有触及自然状态下的增殖极限，这种过早的衰老发生导致了组织功能衰退和衰老加速。
通过解除这些压力诱导的增殖周期阻滞，研究团队成功使衰老细胞恢复了增殖能力，最大可能地让细胞接近了自然增殖极限。实验结果表明，这一过程不仅可以恢复组织功能，还能显著逆转衰老进程。研究提出的“Senoreverse”策略不仅挑战了“衰老不可逆”的经典概念，也为抗衰老疗法开辟了新的研究方向。
▲miR-302b递送解除细胞周期阻滞逆转衰老（图片来源：研究团队提供）
过往研究曾发现，胚胎干细胞来源的外泌体（hESC-Exos）具有帮助组织再生和恢复的作用，其中的丰富蛋白和微小RNA（miRNA）被认为能参与调节衰老和增殖过程。为此，研究团队首先在体外实验中利用hESC-Exos对处于高传代的衰老成纤维细胞进行了干预。结果显示，经过处理后，细胞的许多衰老标志物水平下降，而与增殖相关的指标则明显提升。这表明hESC-Exos可以有效地逆转衰老细胞表型。
▲hESC-Exo递送逆转衰老表型（图片来源：研究团队提供）
此外，研究者发现当衰老细胞接触hESC-Exos之后，与SASP相关的基因也出现了表达水平下调，而与增殖信号通路相关的基因则会上升。根据可视化衰老模型，作者发现hESC-Exos会降低衰老标志物p21-YFP的表达，同时恢复增殖标志物Ki67的水平。相对应的，hESC-Exos让细胞群中处于增殖活跃状态的细胞比例增加，并且“衰老亚群”减少、“年轻亚群”增多。
不过，hESC-Exos在体内是否同样具备这种效果呢？为了进一步确认hESC-Exos的作用，研究团队对自然衰老的小鼠进行了hESC-Exos干预处理。他们发现hESC-Exos再次展现出了强大的抗衰老作用：接受干预的小鼠平均和最长寿命得到延长；毛发外观趋于年轻化；运动机能得到了改善，在跑轮、水迷宫任务中表现提升。
▲miR-302b递送逆转逆转衰老表型（图片来源：研究团队提供）
分析显示，这些小鼠血清中的促炎因子水平显著下降，组织中衰老细胞标记减少，染色质稳定性标记上调。另外，hESC-Exos在肝脏和皮肤中均能重塑细胞亚群构成，恢复衰老细胞的增殖能力。在衰老组织中高表达的细胞周期阻滞基因显著下调，同时增殖相关基因显著上调。综上所述，hESC-Exos可在体内多维度逆转衰老表型，通过抑制关键细胞周期阻滞因子实现对衰老细胞的“返老还童”。
在hESC-Exos的众多蛋白和miRNA中，研究团队发现名为miR-302b的miRNA或是帮助逆转衰老的关键，因为它能够靶向减少细胞周期的抑制因子Cdkn1a和Ccng2。与hESC-Exos的干预效果类似，将miR-302b注射至衰老小鼠体内后，小鼠的毛发外观、体能、学习能力同样得到了显著改善，它们的慢性炎症水平降低，组织中衰老细胞的堆积明显减少。
值得一提的是，miR-302b递送策略具有良好的安全性。在衰老小鼠中持续递送miR-302b不仅显著减缓了衰老引起的体重下降，还在延长小鼠中位、最高寿命的同时降低了死亡风险。长期使用miR-302b也不会增加肿瘤发生率或疾病负担，这些结果支持了miR-302b可以有效且安全地帮助个体抗衰老。
综上所述，本研究首次提出了基于miR-302b的“Senoreverse”策略，颠覆了“细胞衰老不可逆”的经典理论。同时研究验证了miR-302b作为候选“Senoreverse”核酸药物的有效性和安全性。这一研究不仅从理论和实践层面验证了“Senoreverse”策略的可行性，还为衰老相关疾病的治疗提供了全新的方向和解决方案。
中国科学院生物物理研究所特别研究助理（博士后）毕友坤和源生生物科技有限责任公司乔新龙为本文的共同第一作者。河南省科学院首席科学家和中国科学院生物物理研究所研究员姬广聚、中国科学院生物物理研究所研究员薛愿超、上海中医药大学博鳌国际医院教授吴红金为本文的通讯作者。本研究得到了河南省科学院高层次人才科研启动基金、河南省科技研发计划联合基金、中国博士后科学基金会博士后资助项目、国家重点研发计划、国家自然科学基金的资助。
信息来源：药明康德
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